Science：突破傳統(tǒng)，利用細(xì)胞自然死亡機(jī)制殺死癌細(xì)胞

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-12-02 14:43:00【大中小】

摘要：研究人員開(kāi)發(fā)的一種新方法可能會(huì)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

我們的身體每天通過(guò)一種被稱為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞剔除和周轉(zhuǎn)的自然過(guò)程剝離自己的600億個(gè)細(xì)胞。這些細(xì)胞；主要是血液和腸道細(xì)胞；但斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員開(kāi)發(fā)的一種新方法可能會(huì)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

他們的目標(biāo)是利用這種細(xì)胞死亡的自然方法來(lái)誘騙癌細(xì)胞進(jìn)行自我處理。他們的方法是通過(guò)人為地將兩種蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，以一種新的化合物打開(kāi)一組細(xì)胞死亡基因，最終驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞開(kāi)啟自己的功能。研究人員在10月4日發(fā)表在《Science》雜志上的一篇論文中描述了他們最新的這種化合物。

圖1 將激酶抑制劑轉(zhuǎn)化為基因治療的激活劑

Gerald Crabtree博士是一位長(zhǎng)期從事癌癥研究的發(fā)育生物學(xué)教授，他是在加利福尼亞帕洛阿爾托西部國(guó)王山的森林里散步時(shí)想到這個(gè)想法的，他邊走邊思考生物學(xué)上的重大里程碑。他思考的一個(gè)里程碑是20世紀(jì)70年代的發(fā)現(xiàn)，即細(xì)胞觸發(fā)自身死亡是為了生物體的更大利益。細(xì)胞凋亡對(duì)許多生物過(guò)程至關(guān)重要，包括所有器官的正常發(fā)育和免疫系統(tǒng)的微調(diào)。該系統(tǒng)保留了病原體識(shí)別細(xì)胞，但殺死了自我識(shí)別細(xì)胞，從而預(yù)防自身免疫性疾病。

“我突然想到，嗯，這就是我們想要的治療癌癥的方式，”該研究的資深作者之一Gerald Crabtree說(shuō)。“從本質(zhì)上講，我們希望具有同樣的特異性，可以在沒(méi)有旁觀者的情況下消滅600億個(gè)細(xì)胞，這樣就不會(huì)有非殺傷機(jī)制適當(dāng)目標(biāo)的細(xì)胞被殺死。”

癌癥的傳統(tǒng)治療方法；即化療和放療；通常在殺死癌變細(xì)胞的同時(shí)殺死大量的健康細(xì)胞。為了利用細(xì)胞的自然和高度特異性的自我毀滅能力，研究小組開(kāi)發(fā)了一種分子膠，可以將兩種通常彼此無(wú)關(guān)的蛋白質(zhì)粘在一起。

翻轉(zhuǎn)癌癥腳本

其中一種叫做BCL6的蛋白質(zhì)一旦發(fā)生突變，就會(huì)引發(fā)一種叫做彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤的血癌。這種致癌蛋白也被稱為致癌基因。在淋巴瘤中，突變的BCL6位于促凋亡基因附近的DNA上，并使它們處于關(guān)閉狀態(tài)，幫助癌細(xì)胞保持其標(biāo)志性的不朽。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種分子，將BCL6連接到一種名為CDK9的蛋白質(zhì)上，CDK9作為一種酶，催化基因激活，在這種情況下，開(kāi)啟了BCL6通常關(guān)閉的一組凋亡基因。

“我們的想法是，你能把癌癥依賴轉(zhuǎn)化為殺死癌癥的信號(hào)嗎？”Nathanael Gray博士問(wèn)道，他是Krishnan-Shah家族教授和化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Crabtree的共同資深作者。“你把癌癥依賴的東西找出來(lái)，然后反轉(zhuǎn)它的角色，讓它成為殺死癌細(xì)胞的東西。”

圖2 重新定位轉(zhuǎn)錄激酶以激活凋亡

這種方法；將癌細(xì)胞中關(guān)閉的東西打開(kāi)；與許多其他類型的靶向癌癥療法相反，這些療法抑制了癌癥的特定驅(qū)動(dòng)因素，關(guān)閉了正常開(kāi)啟的某些東西。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后學(xué)者，該研究的第一作者之一Roman Sarott博士說(shuō)：“自從致癌基因被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，人們一直試圖在癌癥中關(guān)閉它們。相反，我們正試圖用它們來(lái)打開(kāi)信號(hào)，我們希望這將證明對(duì)治療有益。”

當(dāng)研究小組在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中的這種分子進(jìn)行測(cè)試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它確實(shí)能高效地殺死癌細(xì)胞。他們還在健康小鼠身上測(cè)試了這種分子，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有明顯的毒副作用，盡管這種分子殺死了動(dòng)物健康B細(xì)胞中的一種特定類型的免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞也依賴于BCL6。他們現(xiàn)在正在患有彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的小鼠身上測(cè)試這種化合物，以衡量它在活體動(dòng)物身上殺死癌癥的能力。

由于這項(xiàng)技術(shù)依賴于細(xì)胞中BCL6和CDK9蛋白的天然供應(yīng)，它似乎對(duì)淋巴瘤細(xì)胞非常特異性。BCL6蛋白只存在于這種淋巴瘤細(xì)胞和一種特定的B細(xì)胞中。研究人員在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)859種不同類型的癌細(xì)胞進(jìn)行了這種分子測(cè)試；嵌合化合物只殺死彌漫性大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。

由于BCL6通常作用于13種不同的促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因，研究人員希望他們的策略能夠避免癌癥中常見(jiàn)的治療耐藥性。癌癥通常能夠迅速適應(yīng)只針對(duì)疾病一個(gè)弱點(diǎn)的治療方法，其中一些治療方法可能會(huì)在不完全殺死細(xì)胞的情況下阻止癌癥的生長(zhǎng)。研究小組希望，通過(guò)同時(shí)向細(xì)胞發(fā)射多種不同的細(xì)胞死亡信號(hào)，癌癥將無(wú)法存活足夠長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)進(jìn)化出耐藥性，盡管這一想法仍有待驗(yàn)證。

“這是一種由委員會(huì)導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，”博士后學(xué)者、該研究的第一作者之一Sai Gourisankar博士說(shuō)。“一旦癌細(xì)胞死亡，這就是一種末期狀態(tài)。”

Crabtree和Gray都是斯坦福癌癥研究所的成員，也是一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司Shenandoah Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人，該公司旨在進(jìn)一步測(cè)試這種分子和一種類似的、先前開(kāi)發(fā)的分子，希望收集足夠的臨床前數(shù)據(jù)，以支持開(kāi)展這些化合物的臨床試驗(yàn)。他們還計(jì)劃構(gòu)建類似的分子，以其他致癌蛋白為目標(biāo)，包括致癌基因Ras，它是幾種不同癌癥的驅(qū)動(dòng)因子。

參考資料

[1] Relocalizing transcriptional kinases to activate apoptosis