Science突破性研究揭示了TIP60在DNA通路和疾病機制中的作用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-08-13 10:26:00【大中小】

摘要：酶能夠直接接觸DNA來執(zhí)行它們的功能

為了轉錄我們基因中包含的信息，或者修復我們DNA中每天發(fā)生的幾十次斷裂，我們的酶必須能夠直接接觸DNA來執(zhí)行它們的功能。然而，在細胞核中，這種途徑是有限的，因為DNA鏈通常緊密地盤繞在蛋白質周圍，就像線軸周圍的線一樣。

來自勞倫斯伯克利國家實驗室(伯克利實驗室)、加州大學伯克利分校、系統(tǒng)生物學研究所和拉瓦爾大學的研究人員現(xiàn)在對產(chǎn)生包裝DNA通路的蛋白質復合物TIP60有了更好的了解。了解TIP60的詳細結構和行為可以幫助我們深入了解該蛋白復合物發(fā)揮作用的不同疾病，如阿爾茨海默氏癥和各種癌癥。這項研究發(fā)表在8月1日的《科學》雜志上。

圖1 人類NuA4/TIP60乙酰轉移酶和染色質重塑復合物的結構見解

“這項合作工作將結構和功能分析結合在一起，以一種強有力的方式告訴我們這種復雜的大分子組裝如何執(zhí)行其工作來調節(jié)我們基因組的閱讀。人類TIP60的結構揭示了進化如何導致兩種不同的分子功能合并為一個復合體，重新調整結構模塊的方式，以適應其雙重功能。”加州大學伯克利分校教授Eva Nogales說。

研究人員能夠研究這種復合物的結構，它由17種蛋白質組成，以及其組成部分之間的相互作用。他們使用了幾種方法，包括加州大學伯克利分校諾加利斯實驗室的高分辨率低溫電子顯微鏡。這項技術使科學家們能夠在原子尺度上看到蛋白質的結構，并為三位科學家贏得了2017年的諾貝爾化學獎。

“高分辨率冷凍電子顯微鏡使研究復雜生物系統(tǒng)(如蛋白質)的分子結構成為可能，這是以前沒有其他方法允許的，”拉瓦爾大學醫(yī)學院教授、CHU de qubecc -拉瓦爾大學研究中心的研究員、該研究的聯(lián)合負責人Jacques Côté解釋說。

為了闡明TIP60的結構，Nogales和她在伯克利實驗室和加州大學伯克利分校的團隊純化并研究了Côté小組制備的樣品。他說:“Nogales教授不僅擁有進行這類分析所需的專業(yè)設備，而且她在高分辨率低溫電子顯微鏡方面的專業(yè)知識也得到了全世界的認可。”

TIP60功能障礙與幾種類型的癌癥有關，包括結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和轉移性黑色素瘤。它還與阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關。

圖2 TIP60和SRCAP復合物中功能模塊的亞基組成以及SRCAP的生化特性

Côté說:“當對DNA的接觸受到限制時，修復DNA斷裂的酶就無法發(fā)揮作用，嚴重的細胞損傷就會發(fā)生。”“同樣的問題也會發(fā)生在腫瘤抑制基因上。為了表達它們，TIP60必須能夠在DNA中打開一個開口。”

如果我們希望開發(fā)新的靶向治療與低水平TIP60相關的疾病，包括阿爾茨海默病，那么對TIP60結構的良好理解是必不可少的。

Côté說:“對于這些疾病，我們可以開發(fā)與TIP60活性位點結合的分子來激活它。”

他補充說，對于癌癥，給受影響的組織施用TIP60抑制劑可能會局部減緩癌細胞的增殖。

他說:“目前還沒有好的TIP60抑制劑。現(xiàn)在我們知道了這個復合體的結構，我們希望事情能有所進展。”

參考資料

[1] Structural insights into the human NuA4/TIP60 acetyltransferase and chromatin remodeling complex


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