Science：新研究揭示VDAC蛋白寡聚體促進線粒體DNA釋放和自身免疫反應

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-01-13 17:01:00【大中小】

免疫系統利用它的線粒體自我刺激針對感染的先天性反應和適應性反應。活性氧（ROS）、具有免疫原性的線粒體DNA (mtDNA)甚至整個線粒體都在一個微妙的平衡中局部動員起來，從而產生炎性作用的熱點。當這些過程的正常限制性反饋受到破壞時，有害的自身免疫反應常常就會出現。

免疫系統不正常的一個常見跡象是血液中存在抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody, AMA）。比如，在系統性紅斑狼瘡（SLE）中，可以發現靶向多個線粒體區室的AMA。一些AMA靶向通常在線粒體外膜中發現的蛋白，而另一些AMA靶向mtDNA。由此自然產生的一個問題是鑒于mtDNA在正常情形下位于線粒體基質內部，那么免疫系統如何發現從線粒體中釋放出來的mtDNA。

針對這個問題，來自美國國家心肺血液研究所等研究機構的研究人員在一項新的研究中發現釋放出來的mtDNA可以導致狼瘡。簡而言之，當線粒體以多種方式遭受應激時，mtDNA會斷裂成碎片，然后與線粒體外膜中的電壓依賴性陰離子通道（VDAC）結合。這導致多個VDAC單體聚集在一起并在它們的中間形成一個間孔（meta-pore），mtDNA可以通過該間孔逸出。一旦進入細胞質，各種非特異性傳感蛋白，包括針對單鏈DNA的Toll受體和針對雙鏈DNA的GAS-STING途徑，就會觸發成熟的I型干擾素（IFN）反應。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為“VDAC oligomers form mitochondrial pores to release mtDNA fragments and promote lupus-like disease”。

每個VDAC單體本身都包含一個高度調節的通道，該通道可以根據當前的膜電位讓不同大小和電荷的關鍵分子在任一方向上通過。完全消除VDAC功能在高等真核生物中是行不通的。幸運的是，這些研究人員發現，用寡聚化抑制劑VBIT-4僅阻斷其中的一種通道形式--- VDAC1---就可消除導致狼瘡樣癥狀的免疫激活。

盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosis）是狼瘡的皮膚形式，經常與系統性紅斑狼瘡相關。作為一種通用治療策略，僅干擾mtDNA釋放可能無法完全清除患者體內的所有AMA。但是，對于狼瘡的其他形式（比如狼瘡腎炎）而言，這種方法可能更有用，這是因為發現的所有AMA似乎都靶向雙鏈mtDNA。

其他類型的自身免疫性疾病，比如影響肝臟膽管的自身免疫性疾病，也可能與AMA相關。原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎是兩種以不同形式的自身抗體為特征的疾病。硬化性膽管炎與抗核抗體（ANA）有關。另一方面，膽管性膽管炎患者具有靶向含有丙酮酸脫氫酶復合物E2亞基硫辛酸酯的AMA。此外，這些患者通常還具有靶向與肝臟線粒體相關的亞硫酸氧化酶和糖原磷酸化酶等酶的抗體。

在目前情況下，尚不清楚這些特定類型的抗體是如何和在何處產生的。這種具有免疫原性的E2亞基通常與線粒體DNA一起漂浮在線粒體基質內部，不會習慣性地通過任何通道逸出。據推測，因即將死亡的細胞發生線粒體降解而產生的異常片段可能有助于促進自身抗體的形成。

在試圖了解AMA的產生過程中，這些研究人員迄今為止忽略的一個突出問題是mtDNA如何通過線粒體內膜到達外膜VDAC。美國紐約特種外科醫院的Peggy Crow指出盡管確切的答案尚不清楚，但是成像研究顯示了另一個與VDAC并行作用的孔系統。這些所謂的“BAK/BAX大孔”允許線粒體內膜突出到細胞質中、通透化并轉運包括mtDNA在內的基質成分。

這些研究人員迄今為止尚沒有較多地談及線粒體炎癥中的活性氧因素。他們的另一項發現已將VDAC1通道的寡聚化和ROS相關聯在一起。更具體地說，他們發現一種稱為lipoxstatin-1的分子通過降低VDA1的水平和恢復酶GPX4的水平來保護細胞免受活性氧的損害。

GPX4是谷胱甘肽過氧化物酶的一種獨特的硒利用形式，可特異性保護細胞膜中的脂質免受氧化損傷。當GPX4受損時，整個細胞中都會發生一種獨特的凋亡形式，即鐵死亡（ferroptosis）。通過阻止VDAC1而不是VDAC2或VDAC3的寡聚化，他們發現liproxstatin-1可以使鐵死亡途徑短路。

重要的是，lipoxstatin-1還可以阻斷線粒體的收縮、線粒體內嵴的減少和破壞以及導致鐵死亡的其他線粒體膜破裂。GPX4缺乏癥不是一種自身免疫性疾病，而是一種在極其受限制的細胞群體內發生的以失控的ROS損傷和鐵死亡為特征的疾病。這種疾病極為罕見---實際上如此罕見以至于最近剛診斷出的一名患者是世界上唯一患有這種神秘疾病的人。