Science：一種抗癌藥物有望治療阿爾茨海默病

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-08-26 10:07:00【大中小】

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷患有阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)室小鼠的犬尿氨酸通路。

阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)科學(xué)家們認(rèn)為，阿爾茨海默病可能會(huì)通過(guò)破壞葡萄糖代謝來(lái)削弱大腦功能，而葡萄糖代謝正是健康大腦所必需的。從本質(zhì)上講，代謝下降剝奪了大腦的能量，損害了思維和記憶。

在此背景下，斯坦福大學(xué)吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了大腦代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——犬尿氨酸代謝通路。他們推測(cè)，淀粉樣斑塊和tau蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中積累，導(dǎo)致犬尿氨酸通路過(guò)度激活。

圖1 恢復(fù)海馬葡萄糖代謝可挽救阿爾茨海默病病理的認(rèn)知能力

如今，研究人員已證明，通過(guò)阻斷患有阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)室小鼠的犬尿氨酸通路，他們可以恢復(fù)健康的大腦代謝，進(jìn)而改善甚至恢復(fù)認(rèn)知功能。

通訊作者、吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究所的Katrin Andreasson教授表示：“讓我們感到驚訝的是，這些代謝方面的改善不僅能有效地保護(hù)健康的突觸，還能切實(shí)地挽救行為。當(dāng)我們給小鼠注射阻斷犬尿氨酸通路的藥物時(shí)，它們?cè)谡J(rèn)知和記憶測(cè)試中表現(xiàn)得更好。”

這項(xiàng)研究成果于2024年8月22日發(fā)表在《Science》雜志上。

饑餓的神經(jīng)元

在大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸被輸出到神經(jīng)元，為線粒體呼吸提供燃料并支持突觸活動(dòng)，而犬尿氨酸能調(diào)節(jié)乳酸的產(chǎn)生。Andreasson及其同事專(zhuān)門(mén)研究了IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1），這是色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸過(guò)程中的限速酶。

他們的假設(shè)是，淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累會(huì)引發(fā)IDO1和犬尿氨酸的增加，并破壞健康的大腦代謝，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。通過(guò)阻斷IDO1來(lái)減少犬尿氨酸的產(chǎn)生可以恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的代謝支持。

“犬尿氨酸通路在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)度激活，這是一種從代謝上支持神經(jīng)元的關(guān)鍵細(xì)胞。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞就無(wú)法產(chǎn)生足夠的乳酸作為神經(jīng)元的能量來(lái)源，這就破壞了健康的大腦代謝，并損害了突觸，” Andreasson談道。

通過(guò)代謝組學(xué)和MALDI-MS分析，研究人員發(fā)現(xiàn)IDO1抑制可以改善海馬的葡萄糖代謝，并恢復(fù)空間記憶。IDO1阻斷還能以依賴(lài)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式挽救海馬的長(zhǎng)期潛能，這表明IDO1的活性破壞了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的代謝支持。

圖2 星形膠質(zhì)細(xì)胞IDO1活性在AD病理中的作用機(jī)制

更重要的是，IDO1在腫瘤學(xué)中是眾所周知的，并且已經(jīng)有藥物在臨床試驗(yàn)中抑制IDO1活性和犬尿氨酸的產(chǎn)生。這就意味著研究人員可以避開(kāi)耗時(shí)的新藥鑒定工作，立即開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)室小鼠身上進(jìn)行試驗(yàn)。

在這些試驗(yàn)中，患有阿爾茨海默病的小鼠需要在藥物干預(yù)前和干預(yù)后通過(guò)障礙通道，Andreasson及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這些藥物改善了海馬的葡萄糖代謝，糾正了星形膠質(zhì)細(xì)胞的缺陷，并改善了小鼠的空間記憶。

未來(lái)的治療潛力

“我們也不能忽視這樣一個(gè)事實(shí)，即我們?cè)诘矸蹣拥鞍缀蛅au小鼠模型中都看到了大腦可塑性的改善。這是兩種完全不同的病理，而藥物似乎對(duì)兩者都有效，”Andreasson指出。“這讓我們非常興奮。”

如果在癌癥的人體臨床試驗(yàn)中證明藥物有效，神經(jīng)科學(xué)、腫瘤學(xué)和藥理學(xué)之間的這種交叉可以加快藥物的上市速度。“我們希望為癌癥開(kāi)發(fā)的IDO1抑制劑可以重新用于治療AD，”Andreasson強(qiáng)調(diào)。

下一步，研究人員打算在阿爾茨海默病患者身上測(cè)試IDO1抑制劑，看看它們是否在認(rèn)知和記憶方面顯示出類(lèi)似的改善效果。之前對(duì)癌癥患者的臨床試驗(yàn)測(cè)試了IDO1抑制劑對(duì)癌癥的療效，但沒(méi)有測(cè)定對(duì)認(rèn)知和記憶的改善。

參考資料

[1] Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies