Science：一種抗癌藥物有望治療阿爾茨海默病

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-08-26 10:07:00【大中小】

摘要：研究人員發現，通過阻斷患有阿爾茨海默病的實驗室小鼠的犬尿氨酸通路。

阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡相關的神經退行性疾病。神經科學家們認為，阿爾茨海默病可能會通過破壞葡萄糖代謝來削弱大腦功能，而葡萄糖代謝正是健康大腦所必需的。從本質上講，代謝下降剝奪了大腦的能量，損害了思維和記憶。

在此背景下，斯坦福大學吳蔡神經科學研究所領導的研究團隊重點研究了大腦代謝的關鍵調節因子——犬尿氨酸代謝通路。他們推測，淀粉樣斑塊和tau蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中積累，導致犬尿氨酸通路過度激活。

圖1 恢復海馬葡萄糖代謝可挽救阿爾茨海默病病理的認知能力

如今，研究人員已證明，通過阻斷患有阿爾茨海默病的實驗室小鼠的犬尿氨酸通路，他們可以恢復健康的大腦代謝，進而改善甚至恢復認知功能。

通訊作者、吳蔡神經科學研究所的Katrin Andreasson教授表示：“讓我們感到驚訝的是，這些代謝方面的改善不僅能有效地保護健康的突觸，還能切實地挽救行為。當我們給小鼠注射阻斷犬尿氨酸通路的藥物時，它們在認知和記憶測試中表現得更好。”

這項研究成果于2024年8月22日發表在《Science》雜志上。

饑餓的神經元

在大腦中，星形膠質細胞產生的乳酸被輸出到神經元，為線粒體呼吸提供燃料并支持突觸活動，而犬尿氨酸能調節乳酸的產生。Andreasson及其同事專門研究了IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1），這是色氨酸轉化為犬尿氨酸過程中的限速酶。

他們的假設是，淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累會引發IDO1和犬尿氨酸的增加，并破壞健康的大腦代謝，導致認知能力下降。通過阻斷IDO1來減少犬尿氨酸的產生可以恢復星形膠質細胞對神經元的代謝支持。

“犬尿氨酸通路在星形膠質細胞中過度激活，這是一種從代謝上支持神經元的關鍵細胞。當這種情況發生時，星形膠質細胞就無法產生足夠的乳酸作為神經元的能量來源，這就破壞了健康的大腦代謝，并損害了突觸，” Andreasson談道。

通過代謝組學和MALDI-MS分析，研究人員發現IDO1抑制可以改善海馬的葡萄糖代謝，并恢復空間記憶。IDO1阻斷還能以依賴單羧酸轉運蛋白的方式挽救海馬的長期潛能，這表明IDO1的活性破壞了星形膠質細胞對神經元的代謝支持。

圖2 星形膠質細胞IDO1活性在AD病理中的作用機制

更重要的是，IDO1在腫瘤學中是眾所周知的，并且已經有藥物在臨床試驗中抑制IDO1活性和犬尿氨酸的產生。這就意味著研究人員可以避開耗時的新藥鑒定工作，立即開始在實驗室小鼠身上進行試驗。

在這些試驗中，患有阿爾茨海默病的小鼠需要在藥物干預前和干預后通過障礙通道，Andreasson及其團隊發現這些藥物改善了海馬的葡萄糖代謝，糾正了星形膠質細胞的缺陷，并改善了小鼠的空間記憶。

未來的治療潛力

“我們也不能忽視這樣一個事實，即我們在淀粉樣蛋白和tau小鼠模型中都看到了大腦可塑性的改善。這是兩種完全不同的病理，而藥物似乎對兩者都有效，”Andreasson指出。“這讓我們非常興奮。”

如果在癌癥的人體臨床試驗中證明藥物有效，神經科學、腫瘤學和藥理學之間的這種交叉可以加快藥物的上市速度。“我們希望為癌癥開發的IDO1抑制劑可以重新用于治療AD，”Andreasson強調。

下一步，研究人員打算在阿爾茨海默病患者身上測試IDO1抑制劑，看看它們是否在認知和記憶方面顯示出類似的改善效果。之前對癌癥患者的臨床試驗測試了IDO1抑制劑對癌癥的療效，但沒有測定對認知和記憶的改善。

參考資料

[1] Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies


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此文關鍵字：犬尿氨酸代謝通路 IDO1 吲哚胺2 3-雙加氧酶1

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