Science重磅：局部重編程讓心肌細胞“返老還童” 讓心臟實現再生！

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-09-27 13:25:00【大中小】

目前，中國心腦血管疾病現患人數約2.9億，其中與心臟疾病相關的患者就超過了2500萬人，隨著發病人數的持續增加，保護心臟、保持身體健康顯得尤為重要。心臟對于每個人的重要性不言而喻，眾所周知，成年人的心臟幾乎不具備自愈和再生能力，一旦受損就難以恢復到原來的狀態，因此，一旦患上心臟病，這種不可逆的心臟損傷將跟隨終生。

這種不可修復的損傷，主要是因為心臟中的心肌細胞幾乎喪失分裂能力造成的，因此，心臟修復的關鍵在于新的心肌細胞的生成，而當前迫切需要開展心肌細胞及其再生機制的研究。9月24日，德國馬克思普朗克心肺研究所的研究團隊在國際期刊《Science》上發表了題目為“Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drivesheart regeneration in mice”的研究文章，該項研究通過“局部重編程”的方法，在短期內誘導多能性因子，使衰老細胞恢復活力及其功能，從而逆轉細胞年齡，這一方法可以暫時重新激活小鼠成熟心肌細胞中的新生發育程序，達到誘導心肌梗塞后心臟修復的目的。

成年人的心肌細胞（cardiomyocytes ，CMs）幾乎沒有再生能力，因此，開發心臟損傷或心臟疾病后刺激成人心肌細胞增殖的方法將有頗多益處。以往的科學研究表明，CMs的分裂誘導通常伴隨著分化特征的喪失，包括顯著的代謝變化以及胚胎基因的再表達，這一過程被稱為“去分化”，這種去分化過程將讓細胞重回一種增殖能力很強的胎兒狀態，在這種狀態下CMs將具有分裂能力，從而達到其增殖目的。

局部重編程 (Partial reprogramming，PR) 是一種在領域內創新且有前景的方法，它能夠在不改變基因序列的情況下，通過短暫改變表觀遺傳修飾如DNA甲基化、乙酰化等來改變細胞命運，使細胞返老還童。因此，若能通過這一方法讓心肌細胞重回“胎兒狀態”，或許將為受損心臟的修復帶來希望。

在該項研究中，研究人員通過局部重編程，使用Oct4、Sox2、KLF4和c-Myc（OSKM）四種干細胞因子共同作用于心肌細胞，來實現心肌細胞的去分化，從而刺激它進入細胞分裂周期。在這一過程中，對心肌細胞重編程的強度和持續時間的控制最為重要，太弱不能幫助心臟再生，太強則導致腫瘤的形成。因此，研究人員首先在幼年小鼠中進行了試驗，其數據表明，通過給藥多西環素（Dox）來實現的短暫OSKM表達延長了幼年小鼠心臟的再生功能。

基于這一結果，研究人員開始測試短暫重編程是否有助于成年小鼠心臟的再生。他們首先讓成年小鼠發生心肌梗死，在心肌梗死前6天、心肌梗死后1天或心肌梗死后6天用Dox方案對小鼠進行治療。在所有試驗條件下，與未經治療的對照組相比，心肌梗死的小鼠心臟瘢痕面積顯著減小，這表明OSKM在成年CMs中的瞬時表達，能夠通過先前存在的CMs的增殖實現對成年心臟的修復。

此外，研究人員也研究了OSKM在小鼠體內心肌中的開啟和關閉對心臟的影響。他們發現，當OSKM表達開啟時，心肌中基因組表達發生了變化，最明顯的是參與細胞分裂和代謝調控相關的基因；而OSKM表達關閉后，這些基因幾乎恢復到原來的水平；在整個過程中心臟的功能并沒有受到影響。同時，連續2個月的功能性磁共振成像（fMRI）顯示，在所有測試條件下成年小鼠均未形成心臟腫瘤

總之，該項研究表明，成人心肌細胞的短暫去分化和重編程，可改善心肌梗死后的心臟收縮功能，在正常情況下無法再生的器官有可能實現功能恢復，尤其是在盡早啟動重編程的情況下。這一研究將為包括心臟在內的器官再生提供一種新的可能性，也讓我們期待這一領域的進一步重大發展。