利用細(xì)胞內(nèi)的相變（如相分離和凝膠化）形成動(dòng)態(tài)的無(wú)膜區(qū)室為細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化作出反應(yīng)提供了一種有效的方法。近期的研究已鑒定出一類(lèi)特殊的富含極性氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺，絲氨酸或酪氨酸）的內(nèi)在無(wú)序結(jié)構(gòu)域（intrinsically disordered domain）是細(xì)胞中的相分離的潛在促進(jìn)物。然而，更為傳統(tǒng)的研究則強(qiáng)調(diào)了這些結(jié)構(gòu)域促進(jìn)纖維狀聚集體形成的能力。這樣的結(jié)構(gòu)域也被稱為朊蛋白結(jié)構(gòu)域（prion domain）。它們首先是在形成淀粉狀蛋白樣聚集體（amyloid-like aggregate）的芽殖酵母蛋白中鑒定出的。鑒于這些聚集體是可遺傳的并且改變含有朊蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白的活性，因而它們被認(rèn)為是真菌和其他有機(jī)體中的一種常見(jiàn)的表型遺傳機(jī)制。然而，朊蛋白結(jié)構(gòu)域的聚集也與哺乳動(dòng)物中的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。因此，作為相分離促進(jìn)物的這些結(jié)構(gòu)域的作用與它們形成朊蛋白樣聚集體（prion-like aggregate）的能力之間的關(guān)系是未知的。

【Sup35是一種典型的含朊蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白】
圖片來(lái)自Science, doi:10.1126/science.aao5654。

芽殖酵母翻譯終止因子Sup35是一種典型的含朊蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白。Sup35形成不可逆的可遺傳的聚集體，并且人們已提出這些聚集體可能是一種在芽殖酵母群體中產(chǎn)生可遺傳的表型變異的疾病或適應(yīng)。盡管將近25年前已被科學(xué)家們描述過(guò)，但是Sup35的朊蛋白結(jié)構(gòu)域和其他的朊蛋白樣結(jié)構(gòu)域的生理功能仍是不清楚的。揭示這些功能是理解形成朊蛋白樣序列的進(jìn)化壓力和它們的生理和病理變化如何影響細(xì)胞適應(yīng)性（cellular fitness）的先決條件。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)研究所的研究人員證實(shí)Sup35的朊蛋白結(jié)構(gòu)域促進(jìn)這種翻譯終止因子的可逆相分離，從而形成生物分子凝聚物。這些凝聚物與纖維狀的淀粉狀蛋白樣朊蛋白顆粒是截然不同的。通過(guò)將細(xì)胞遺傳學(xué)分析、體外重建蛋白生化分析和定量生物物理學(xué)方法相結(jié)合，他們證實(shí)作為對(duì)突發(fā)應(yīng)激作出的反應(yīng)，Sup35凝聚物是通過(guò)pH誘導(dǎo)的液態(tài)相分離（liquid-like phase separation）而形成的。這些凝聚物初始時(shí)是液態(tài)的，但隨后經(jīng)固化后，形成保護(hù)性的蛋白凝膠。低溫電子斷層掃描結(jié)果表明這些凝膠狀凝聚物由交聯(lián)在一起的Sup35分子組成，形成一種多孔的網(wǎng)狀物。一組帶負(fù)電荷的氨基酸起著pH傳感器的作用，調(diào)節(jié)著凝聚物形成。形成生物分子凝聚物的能力在親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的芽殖酵母和裂殖酵母中都存在。這提示著凝聚物形成是Sup35的朊蛋白結(jié)構(gòu)域的一種保守的和古老的功能。與這種朊蛋白結(jié)構(gòu)域的一個(gè)重要的生理功能相一致的是，翻譯終止因子Sup35的具有催化活性的鳥(niǎo)苷三磷酸酶（GTPase）結(jié)構(gòu)域在這種朊蛋白結(jié)構(gòu)域不存在的情況下很容易形成不可逆的聚集體。因此，缺乏這種朊蛋白結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞當(dāng)從應(yīng)激中恢復(fù)過(guò)來(lái)時(shí)表現(xiàn)出受損的翻譯活性和生長(zhǎng)缺陷。這些數(shù)據(jù)表明朊蛋白結(jié)構(gòu)域?qū)up35的至關(guān)重要的GTP酶域?qū)⒉豢赡婢奂姓瘸鰜?lái)，因而確保這種翻譯終止因子在惡劣的環(huán)境條件下保持功能。

總之，Sup35的朊蛋白結(jié)構(gòu)域是一種受到高度調(diào)節(jié)的分子裝置，具有感知和響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)物理化學(xué)變化的能力。這種位于Sup35羧基端的朊蛋白結(jié)構(gòu)域提供促進(jìn)液相分離的相互作用。相分離受到相鄰的應(yīng)激傳感器（即朊蛋白結(jié)構(gòu)域）的調(diào)節(jié)。這兩個(gè)朊蛋白結(jié)構(gòu)域之間的協(xié)同作用使得這種至關(guān)重要的的翻譯終止因子在應(yīng)激期間快速地形成保護(hù)性凝聚物。 這提示著朊蛋白結(jié)構(gòu)域是蛋白質(zhì)特異性的應(yīng)激傳感器和蛋白質(zhì)相變的修飾物，從而允許細(xì)胞對(duì)特定的環(huán)境條件作出反應(yīng)。

Titus M. Franzmann, Marcus Jahnel, Andrei Pozniakovsky et al. Phase separation of a yeast prion protein promotes cellular fitness. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):104-108, doi:10.1126/science.aao5654