Science：重大進(jìn)展！經(jīng)過改進(jìn)的CRISPR-Cas9不受PAM的限制，可靶向整個(gè)基因組中的任何位點(diǎn)
許多基礎(chǔ)研究人員和臨床研究人員正在測(cè)試?yán)靡环N簡(jiǎn)單有效的基因編輯方法來研究和校正導(dǎo)致從失明到癌癥等各種疾病的致病突變的潛力，但是這種技術(shù)受到一定限制，即必須在基因編輯位點(diǎn)附近存在某個(gè)較短的DNA序列。
如今，來自美國麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員對(duì)這個(gè)基因編輯系統(tǒng)進(jìn)行了改進(jìn)，使得它幾乎不再受到這種限制，從而有可能潛在地靶向整個(gè)人類基因組中的任何位點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2020年3月26日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Unconstrained genome targeting with near-PAMless engineered CRISPR-Cas9 variants”。
CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)是一種免疫防御策略，被細(xì)菌用來切割入侵病毒的DNA。為了使得這種CRISPR-Cas9系統(tǒng)發(fā)揮作用，一種稱為Cas9的細(xì)菌防御蛋白會(huì)尋找一個(gè)較短的稱為間隔序列鄰近基序（protospacer adjacent motif, PAM）的區(qū)域，這個(gè)區(qū)域存在于病毒DNA中，但不存在于細(xì)菌DNA中。CRISPR-Cas9已被用于編輯人類基因組，這是因?yàn)檫@樣的PAM序列在我們的DNA中也很常見；但是，人們不能靶向不位于PAM附近的基因。
為了克服這一障礙，在麻省總醫(yī)院基因醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)家Benjamin P. Kleinstiver的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員通過基因改造設(shè)計(jì)出兩種不需要特定PAM就可結(jié)合和切割DNA的Cas9蛋白變體，并將它們命名為SpG和SpRY。這兩種蛋白變體可允許以常規(guī)CRISPR-Cas9酶無法達(dá)到的效率編輯DNA序列。
Kleinstiver說，“鑒于這些經(jīng)過改造的蛋白可以更自由地靶向DNA序列，因此它們可以靶向以前無法進(jìn)入的基因組區(qū)域。通過幾乎完全放松Cas9對(duì)識(shí)別PAM的要求，如今許多基因組編輯應(yīng)用是可以實(shí)現(xiàn)的。鑒于幾乎整個(gè)基因組都是可靶向的，因此最令人興奮的意義之一是從DNA編輯的角度來看，整個(gè)基因組都是‘藥物可靶向的（druggable）’。”
這些研究人員接下來計(jì)劃更好地了解這些蛋白如何發(fā)揮作用的機(jī)制，同時(shí)探究它們?cè)诙喾N不同應(yīng)用中的獨(dú)特功能。與此同時(shí)，他們對(duì)這些新的Cas9變體將對(duì)基因組編輯界帶來有意義的進(jìn)步感到樂觀。
論文第一作者、麻省總醫(yī)院基因組醫(yī)學(xué)中心的Russell T. Walton說，“我們證實(shí)這些新酶將允許科學(xué)家們產(chǎn)生生物學(xué)和臨床上有意義的遺傳修飾，而這在以前是不可實(shí)現(xiàn)的。”
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