Science：重大突破！開發出化學選擇性蛋氨酸生物偶聯

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-02-13 08:57:00【大中小】

在一項新的研究中，美國研究人員開發出一種強大的新方法將化學物選擇性地連接到蛋白上。這種在操縱生物分子上取得的重大進展可能引發藥物開發、蛋白檢測以及分子追蹤和可視化觀察方式的變革。相關研究結果發表在2017年2月10日那期Science期刊上，論文標題為“Redox-based reagents for chemoselective methionine bioconjugation”。

化學選擇性蛋氨酸生物偶聯

這種被稱作氧化還原活化化學標記（redox activated chemical tagging, ReACT）的新技術是由美國能源部勞倫斯伯克利國家實驗室開發的。它可能根本上改變生物偶聯過程，即將化學物和標記物附著到生物分子（特別是蛋白）上。

論文共同通信作者Christopher Chang說，“我們本質上為蛋白發明了一種新類型的化學上用的瑞士軍刀，也是首個能夠用于蛋氨酸的化學上用的瑞士軍刀。依賴于實際的需求，這種ReACT方法能夠被整合到多種不同的工具中。你能夠針對多種應用混合搭配不同的試劑。”

搭一種新蛋白的便車

論文共同通信作者F. Dean Toste將這種生物偶聯過程比作為貨物（如化學物，藥物）搭小卡車（如蛋白，抗體）的便車。

他說，“這種貨物能夠用于很多目的。它能夠運送藥物到癌細胞中，或者它能夠作為一種追蹤器監控小卡車的運動。我們甚至能夠對這種小卡車進行修飾，將它更改為一輛急救車。這種更改能夠以多種方式完成，比如對小卡車進行重新組裝，或者搭新的便車。”

傳統上，生物偶聯依賴于高度活性的半胱氨酸。半胱氨酸經常用作標記物和化學基團的附著點，這是因為它是兩種含有硫原子的氨基酸之一，為酸堿化學反應提供一個錨點，并且很容易對它進行修飾。

但是，半胱氨酸經常參與蛋白的實際功能，因此將“貨物搭載”到半胱氨酸上會導致不穩定性和破壞它的自然功能。

針對這個原因，人們一直在尋找避免使用半胱氨酸的方法，他們自然地轉向蛋氨酸，即除半胱氨酸之外，唯一能夠獲得的含有硫原子的氨基酸。然而，蛋氨酸有一個額外的碳原子附著到它的硫原子上，這會阻斷大多數的“貨物搭載”。在這項新的研究中，美國研究人員利用一種氧化還原反應開發出一種新的搭載方法，這種方法允許貨物附著到蛋氨酸的硫原子上，而且這個額外的碳原子仍然附著到這個硫原子上。

化學上用的瑞士軍刀的潛在應用

蛋氨酸的一個關鍵優點是它是一種相對罕見的氨基酸，這允許研究人員選擇性地靶向它，同時具有較少的副作用，也對生物分子產生較少的影響。

他們通過合成一種抗體-藥物偶聯物對ReACT進行測試，突出表明了這種技術可用于生物治療。他們也鑒定出烯醇化酶（一種代謝酶）是一種潛在的癌癥治療靶標，從而證實這種技術可能有助靶向用于藥物發現的新靶標。

這些研究人員說，長期而言，這種新的生物偶聯技術可能用于：（1）納米技術：蛋白偶聯能夠有助制造與空氣和水相容的納米材料，從而降低毒性；（2）利用化學蛋白修飾，構建人工酶，這些人工酶能夠循環利用，具有更好的穩定性，具有改進的活性和選擇性；（3）合成生物學：它能夠被用來選擇性地制造新的蛋白或增強現存蛋白的功能。

Chang說，“這種方法也可能能夠通過直接修飾天然的蛋白增加活的有機體的功能，從而提高它們的穩定性和活性，而無需依賴于基因編輯制造轉基因生物。它可能對可持續制造燃料、食物或藥物以及進行生物修復產生影響。”

原文來源

Redox-based reagents for chemoselective methionine bioconjugation