Science子刊：結(jié)直腸癌藥物如何發(fā)揮作用的發(fā)現(xiàn)將幫助更多的患者

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-10-28 15:13:00【大中小】

結(jié)直腸癌是一種常見的致命疾病，治療決定越來越多地受到每個(gè)患者體內(nèi)哪些基因突變的影響。一些有特定基因突變的患者從一種名為西妥昔單抗的化療藥物中獲益，盡管這種藥物的作用機(jī)制尚不清楚。

Science子刊：結(jié)直腸癌藥物如何發(fā)揮作用的發(fā)現(xiàn)將幫助更多的患者

Salk研究所的科學(xué)家們將計(jì)算生物學(xué)與實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合起來，首次發(fā)現(xiàn)了這些患者對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生反應(yīng)的機(jī)制，這將有助于醫(yī)生為診斷為結(jié)直腸癌的患者確定更有效、更有針對(duì)性的治療方案。該研究結(jié)果于近日發(fā)表在《Science Signaling》雜志上，展示了將計(jì)算方法和實(shí)驗(yàn)方法相結(jié)合的力量，以及基礎(chǔ)科學(xué)研究如何轉(zhuǎn)化為對(duì)患者的直接影響。

"這項(xiàng)研究具有直接的臨床意義，因?yàn)楝F(xiàn)在醫(yī)生可以立即開始為這種突變的結(jié)直腸癌患者開出這種有效的藥物，"論文的資深作者、整合生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室助理教授Edward Stites表示。"這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了建立基于基礎(chǔ)生物化學(xué)的數(shù)學(xué)模型的必要性，可以作為理解與疾病相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)行為的工具。"

大約40%的結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞中存在KRAS基因突變。大多數(shù)KRAS突變體導(dǎo)致患者不能從西妥昔單抗中獲益。KRAS G13D突變的患者是例外，似乎對(duì)西妥昔單抗有反應(yīng)，但作用機(jī)制尚不清楚，因此該藥物不常用于這些患者。由于可能與其他藥物相互作用或不可預(yù)見的副作用，醫(yī)生在開出一種沒有已知機(jī)制的藥物時(shí)猶豫不決。

""我們的目標(biāo)是闡明攜帶KRAS G13D突變的腫瘤對(duì)西妥昔單抗敏感的機(jī)制，"論文第一作者、Stites實(shí)驗(yàn)室博士后Thomas McFall表示。"了解這一機(jī)制將有助于醫(yī)生獲得西妥昔單抗處方的保險(xiǎn)支持，這將使每年1萬多名結(jié)腸直腸癌患者受益。"

為了理解KRAS G13D腫瘤對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生反應(yīng)的原因，研究人員首先使用計(jì)算模型來模擬復(fù)雜的反應(yīng)，并根據(jù)對(duì)每個(gè)過程的生化理解和之前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，梳理出健康基因和突變基因之間的生化差異。這告訴他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室測(cè)試中從哪里尋找，以確定和量化KRAS G13D患者反應(yīng)不同的分子機(jī)制。研究人員在三個(gè)基因不同的細(xì)胞系中重復(fù)了他們的發(fā)現(xiàn)，以證明結(jié)果的可靠性。

在沒有KRAS突變的細(xì)胞中，一種名為神經(jīng)纖維蛋白的已知腫瘤抑制因子使健康的KRAS蛋白表現(xiàn)良好。但大多數(shù)KRAS突變過于活躍，不能被神經(jīng)纖維蛋白控制。當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)，神經(jīng)纖維蛋白試圖控制突變的KRAS，但代價(jià)是控制健康的KRAS。那么為什么KRAS G13D突變有什么不同呢？為什么它對(duì)西妥昔單抗有反應(yīng)？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，即使KRAS G13D過于活躍，它在沒有神經(jīng)纖維蛋白被察覺的情況下也會(huì)如此。因此，神經(jīng)纖維蛋白仍然可以控制健康的KRAS。此外，研究人員證明，只要有神經(jīng)纖維蛋白可以抑制健康KRAS的活性，西妥昔單抗就只能抑制腫瘤。

Stites說："這項(xiàng)工作證明了計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)方法在解決個(gè)性化醫(yī)療問題方面的能力。醫(yī)生可以對(duì)基因進(jìn)行測(cè)序，以確定患者是否有KRAS G13D變異，如果他們攜帶這種突變，那么醫(yī)生就可以放心地開出西妥昔單抗。這很重要，因?yàn)樗鼘樵S多癌癥患者提供新的治療選擇。"

接下來，作者計(jì)劃研究更多KRAS基因突變變異不與神經(jīng)纖維蛋白結(jié)合的機(jī)制，因?yàn)檫@些變異的患者也可能通過服用西妥昔單抗獲益。