Science子刊：Lrrk2等位基因在小鼠的微生物感染過程中以性別依賴的方式調(diào)節(jié)炎癥

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-10-21 13:50:00【大中小】

富含亮氨酸的重復(fù)激酶-2 (leucine-rich repeat kinase-2，LRRK2)基因的變異與帕金森病、麻風(fēng)病和克羅恩病(以炎癥為重要組成部分的三種疾病)有關(guān)。LRRK2在粒細(xì)胞和CD68陽性細(xì)胞中高表達(dá)，可能具有先天免疫功能。

Science子刊：Lrrk2等位基因在小鼠的微生物感染過程中以性別依賴的方式調(diào)節(jié)炎癥

在一項(xiàng)近日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的最新研究中，來自渥太華大學(xué)等單位的研究人員用兩種方式來驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)。首先，通過靜脈注射鼠傷寒沙門氏菌，導(dǎo)致膿毒癥。第二，新生幼鼠鼻內(nèi)感染呼腸病毒(3型血清感染)，引起腦炎。在這兩種小鼠模型中，研究人員都發(fā)現(xiàn)野生型Lrrk2表達(dá)具有保護(hù)作用，且表現(xiàn)出性別效應(yīng)，雌性Lrrk2缺失動(dòng)物對(duì)感染的控制不如雄性。

攜帶與帕金森病相關(guān)的p.G2019S突變、表達(dá)Lrrk2的小鼠可以較好地控制感染，減少細(xì)菌的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)膿毒癥動(dòng)物的生存期。這是p.G2019S突變導(dǎo)致的功能獲得是由髓細(xì)胞介導(dǎo)的，且在表達(dá)一種激酶死亡的Lrrk2變異的動(dòng)物中被消除。

研究人員還發(fā)現(xiàn)呼腸孤病毒誘導(dǎo)表達(dá)p.G2019S Lrrk2突變的幼鼠發(fā)生腦炎后，盡管病毒滴度較低，小鼠的死亡率增加。P.G2019S Lrrk2突變體增強(qiáng)了免疫細(xì)胞的趨化性，并在病毒感染過程中產(chǎn)生更多活性氧。表達(dá)p. G2019S Lrrk2突變體、感染呼腸孤病毒的小鼠的大腦含有更高濃度的α-突觸核蛋白。表達(dá)一個(gè)或兩個(gè)p.D1994S Lrrk2等位基因的老鼠表現(xiàn)出較低的呼腸孤病毒誘導(dǎo)的腦炎死亡率。

因此，研究人員認(rèn)為L(zhǎng)rrk2等位基因可能通過調(diào)節(jié)炎癥來改變微生物感染的過程，這可能取決于宿主的性別和基因型以及病原體的類型。

參考資料：

Bojan Shutinoski et al.Lrrk2 alleles modulate inflammation during microbial infection of mice in a sex-dependent manner. Science Translational Medicine 25 Sep 2019： Vol. 11， Issue 511， eaas9292 DOI： 10.1126/scitranslmed.aas9292

stm.sciencemag.org/content/11/511/eaas9292