Science子刊：樹突細胞決定著PD-L1阻斷癌癥免疫療法的療效

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-03-24 16:24:00【大中小】

在正常情況下，為了阻止活化的T細胞破壞正常的人體細胞，免疫系統能夠通過激活PD-1/PD-L1等免疫檢查點來控制T細胞的活化進程，防止T細胞錯誤地攻擊正常的細胞。然而，癌細胞通過表達表面蛋白PD-L1特異性地識別T細胞表面上的PD-1，竊取這種控制機制，從而激活免疫檢查點來抑制T細胞的免疫活性，這就會導致癌細胞逃避免疫識別和茁壯生長，如圖2所示。這就為癌癥治療開創了全新的免疫治療思路——通過免疫檢查點抑制劑阻斷CTLA-4或PD-1等免疫檢查點，阻止癌細胞竊取這種控制機制，從而釋放免疫系統自身的能力來攻擊癌癥。

免疫檢查點抑制劑治療通過抑制免疫檢查點活性，釋放腫瘤微環境中的免疫剎車，重新激活T 細胞對腫瘤的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤的作用。PD-1的天然配體有兩個，分別為PD-L1和PD-L2。目前研究和應用最廣泛的免疫檢查點抑制劑之一就是PD-1/PD-L1 的抑制劑。

目前，實際上只有約20%～40%的患者能夠從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益，兩個重要因素是免疫抑制性的腫瘤微環境中缺乏腫瘤特異性T細胞和T細胞經歷功能性耗竭。

盡管PD-1/PD-L1阻斷抗體已被證實可治療多種人類癌癥，但是它們僅能夠增強一部分癌癥患者的抗腫瘤免疫力，因此要將這種治療益處擴展給更多的患者，將需要更好地了解這類療法如何引發抗癌免疫力。

盡管PD-1/PD-L1軸通常與T細胞功能相關，但是在一項新的研究中，瑞士蘇黎世羅氏創新中心、巴塞爾羅氏創新中心、德國慕尼黑羅氏創新中心、荷蘭萊頓大學醫療中心和美國基因泰克公司的研究人員描述了樹突細胞表面上的各種配體，并證實樹突細胞（DC）是PD-L1阻斷抗體的一個重要靶標。PD-L1結合兩個受體：PD-1和B7.1（CD80）。在癌癥患者的外周血樹突細胞和腫瘤相關樹突細胞表面上，PD-L1比B7.1更豐富地表達。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy”。

樹突細胞表面上的PD-L1可以與同一細胞表面上的B7.1結合，從而有可能阻止T細胞表面上的PD-1與PD-L1的結合或T細胞表面上的CD28與B7.1的結合。

阻斷樹突細胞表面上的PD-L1可以減輕PD-L1對B7.1的隔離作用，從而使得B7.1/CD28的相互作用增強T細胞的激活。與這一點相一致的是，在接受阿特珠單抗（atezolizumab , 一種PD-L1阻斷抗體）治療的腎細胞癌或非小細胞肺癌患者中，具有較高樹突細胞基因標簽的患者更可能對PD-L1阻斷作出反應，即較高的樹突細胞基因標簽與改善的總生存率密切相關。

這些數據表明，PD-L1阻斷可重新激活樹突細胞的功能，從而產生強有效的抗癌T細胞免疫反應。