Science子刊：挑戰(zhàn)常規(guī)！陳列平教授發(fā)現(xiàn)激活PD-1H有望治療狼瘡
免疫系統(tǒng)具有一系列調(diào)節(jié)因子，旨在防止它攻擊宿主自身的組織，然而，當(dāng)免疫系統(tǒng)中錯(cuò)綜復(fù)雜的制衡受到破壞時(shí)，自身免疫性疾病就會(huì)產(chǎn)生。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和皮膚盤狀紅斑狼瘡（DLE）是自身免疫性疾病，它們的特征是對(duì)自身蛋白產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，但是決定疾病發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展的關(guān)鍵因素在很大程度上仍是未知的。
在過去的十年中，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)阻斷免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子有助于激活身體對(duì)多種形式癌癥的天然防御能力，從而開啟了癌癥免疫療法的新時(shí)代。比如，免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物（也稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑）通過阻斷T細(xì)胞表面上的免疫檢查點(diǎn)PD-1或CTLA-4來(lái)對(duì)癌癥發(fā)起免疫攻擊，可有效地治療很多癌癥。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)耶魯大學(xué)的研究人員從本質(zhì)上推翻了這一觀點(diǎn)，他們通過基因敲除培育出缺乏免疫抑制性受體PD-1H（也稱為VISTA或B7-H5）的BALB/c小鼠，并且發(fā)現(xiàn)這些PD-1H敲除小鼠會(huì)產(chǎn)生類似于人類兩種狼瘡形式---系統(tǒng)性狼瘡和皮膚狼瘡---的全身性自身免疫性疾病和皮膚自身免疫性疾病，并且更易受降植烷（pristane）誘導(dǎo)的自身免疫的影響。在系統(tǒng)性狼瘡中，免疫系統(tǒng)攻擊多種器官，而皮膚型狼瘡的典型特征為明顯的皮膚畸形。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus”。
這些發(fā)現(xiàn)表明PD-1H功能受損會(huì)引起對(duì)皮膚和器官的破壞性免疫系統(tǒng)攻擊，這正是自身免疫性疾病狼瘡的典型特征。
此外，這些PD-1H敲除小鼠的皮膚狼瘡病灶聚集著漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC），這與人皮膚盤狀紅斑狼瘡中的情形相類似。
論文通訊作者、耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)教授、皮膚病學(xué)教授和醫(yī)學(xué)教授陳列平（Lieping Chen）博士說，“PD-1H分子明顯地參與抑制狼瘡，但是它似乎具有選擇性，這是因?yàn)樗谄渌麕追N自身免疫性疾病中沒有相同的作用。”
PD-1H在分子上是更常見的PD-1分子的同源物，而且PD-1也有助于抑制免疫系統(tǒng)反應(yīng)。陳列平教授是鑒定和開發(fā)PD-1抑制劑的先驅(qū)，這些抑制劑可激活T細(xì)胞來(lái)攻擊多種類型的癌癥。幾家實(shí)驗(yàn)室還試圖將PD-1H用作癌癥治療方法，但迄今為止并未取得成功。
陳列平教授說，這些發(fā)現(xiàn)表明在狼瘡患者中，PD-1H的功能至關(guān)重要。當(dāng)它的功能受損時(shí)，這些患者很容易受到免疫系統(tǒng)對(duì)皮膚和多種器官的攻擊。
通過使用質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（mass cytometry），陳列平教授及其團(tuán)隊(duì)鑒定出促炎性中性粒細(xì)胞是缺乏PD-1H的小鼠體內(nèi)皮膚狼瘡病灶中至關(guān)重要的早期免疫浸潤(rùn)細(xì)胞。他們還發(fā)現(xiàn)，PD-1H在人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚盤狀紅斑狼瘡病灶和MRL/lpr狼瘡小鼠模型的皮膚狼瘡病灶中的免疫細(xì)胞表面上高度表達(dá)。向MRL/lpr狼瘡小鼠給予激活PD-1H的單抗可減少皮膚癥狀和包括自身抗體、炎性細(xì)胞因子和趨化因子在內(nèi)的某些自身免疫性標(biāo)志物，并且降低免疫細(xì)胞增殖。
此外，T細(xì)胞和骨髓細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞和pDC）表面上的PD-1H均可以傳遞抑制信號(hào)，從到導(dǎo)致T細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的活化和功能下降，因此這就表明PD-1H是T細(xì)胞和骨髓細(xì)胞表面上的抑制性受體。
根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為PD-1H是狼瘡的發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展的關(guān)鍵因子，而PD-1H激活可能恢復(fù)狼瘡患者體內(nèi)的免疫平衡，因而潛在有效地治療系統(tǒng)性狼瘡和皮膚性狼瘡。
這些研究人員說，這些研究結(jié)果有助于解釋狼瘡的起源，并提出科學(xué)家們可能能夠恢復(fù)這種功能損傷的調(diào)節(jié)因子的功能的新方法，并為治療狼瘡提供急需的新療法。
陳列平教授說，當(dāng)前針對(duì)狼瘡患者的治療選擇非常有限，但是這些新發(fā)現(xiàn)提示著一種稱為蛋白融合的方法可能會(huì)模擬PD-1H，并有助于控制免疫系統(tǒng)和抵抗這種疾病。
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