Science子刊：抑制DHODH有望治療小細(xì)胞肺癌

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-11-13 13:01:00【大中小】

小細(xì)胞肺癌是一種極具侵襲性的肺癌，具有有限的治療選擇。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員鑒定出這種類型肺癌的一種新型治療靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of DHODH as a therapeutic target in small cell lung cancer”。

在美國和世界范圍內(nèi)，肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，患者的五年生存率不到20％。但是就肺癌的兩種主要亞型---小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌---而言，小細(xì)胞肺癌更具侵襲性，具有更差的預(yù)后。小細(xì)胞肺癌腫瘤生長快速，并且能夠較早地轉(zhuǎn)移，因此患者的五年生存率約為6％。

論文通訊作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所主任Tyler Jacks說，“不幸的是，與其他肺腫瘤不同的是，還沒有治療小細(xì)胞肺癌的新方法。實(shí)際上，當(dāng)前對(duì)患者的治療與40或50年前的治療方法大致相同，因此很明顯，迫切需要開發(fā)新的治療方法。”

這項(xiàng)新的研究表明小細(xì)胞肺癌細(xì)胞特別依賴于嘧啶生物合成途徑，而且一種稱為布喹那（brequinar）的酶抑制劑在細(xì)胞系和小鼠模型中有效地抵抗這種疾病。

細(xì)胞復(fù)制的障礙

Jacks實(shí)驗(yàn)室的研究人員使用CRISPR篩選小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中已可用藥物進(jìn)行靶向的或可能被藥物靶向的基因，以便找到可在臨床環(huán)境中更快地更輕松地進(jìn)行測(cè)試的治療靶標(biāo)。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌腫瘤對(duì)編碼二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）的基因的缺失特別敏感，其中DHODH是從頭嘧啶生物合成途徑中的一種關(guān)鍵酶。一發(fā)現(xiàn)與這種敏感性相關(guān)的代謝途徑后，他們就尋求麻省理工學(xué)院生物學(xué)副教授、科赫綜合癌癥研究所成員Matthew Vander Heiden實(shí)驗(yàn)室的合作。Vander Heiden實(shí)驗(yàn)室的研究人員是研究正常細(xì)胞和癌細(xì)胞代謝方面的專家，他們已經(jīng)在研究嘧啶代謝和DHODH抑制劑在其他癌癥中的作用。

嘧啶是DNA和RNA的主要構(gòu)成單元（building block）之一。與健康細(xì)胞不同的是，癌細(xì)胞在不斷分裂，需要合成新的DNA和RNA來支持新細(xì)胞的產(chǎn)生。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有意想不到的弱點(diǎn)：盡管它們依賴嘧啶的可用性，但是嘧啶合成途徑在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性遠(yuǎn)低于這項(xiàng)研究中測(cè)試的其他類型的癌細(xì)胞。通過抑制DHODH，他們發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無法產(chǎn)生足夠的嘧啶來滿足需求。

當(dāng)這些研究人員用DHODH抑制劑布喹那治療小細(xì)胞肺癌腫瘤的基因工程小鼠模型時(shí)，腫瘤進(jìn)展減慢，并且這些小鼠比未治療的小鼠存活更長的時(shí)間。他們也在轉(zhuǎn)移到肝臟--患者中常見的癌癥轉(zhuǎn)移部位---的小細(xì)胞肺癌腫瘤中觀察到類似的結(jié)果。

除小鼠模型研究外，這些研究人員還測(cè)試了四種源自患者的小細(xì)胞肺癌腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)布喹那對(duì)其中的兩種模型效果很好，這兩種模型中的一種對(duì)這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷（platinum-etoposide）沒有反應(yīng)性。

論文共同第一作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所研究生Sheng Rong Ng說，“這些發(fā)現(xiàn)值得注意，這是因?yàn)閷?duì)于所患的癌癥不再對(duì)初始治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者而言，二線治療選擇非常有限，我們認(rèn)為這可能代表這些患者的新選擇。”

通往臨床的更捷徑之路

布喹那已被批準(zhǔn)作為免疫抑制劑用于患者，并且有一些臨床前研究表明布喹那和其他的DHODH抑制劑可能對(duì)其他類型的癌癥有效。

論文共同第一作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所博士后研究員Leanne Li說，“我們很興奮，這是因?yàn)槲覀兊陌l(fā)現(xiàn)可能在未來提供一種新的方法來幫助小細(xì)胞肺癌患者。雖然在將布喹那作為小細(xì)胞肺癌的療法在臨床上進(jìn)行測(cè)試之前，我們還有很多研究工作要做，但是鑒于我們正在使用一種已知對(duì)人體安全的藥物，我們希望這種臨床測(cè)試可能會(huì)更快地發(fā)生。”

這些研究人員的下一步工作包括優(yōu)化DHODH抑制劑的治療效果，并將它們與其他目前可用于小細(xì)胞肺癌的治療方案（比如化學(xué)療法和免疫療法）相結(jié)合。為了幫助臨床醫(yī)生為個(gè)體患者量身定制治療方案，科學(xué)家們還將努力鑒定易受這種治療影響的腫瘤的生物標(biāo)志物，并研究對(duì)這種治療無反應(yīng)的腫瘤的耐藥機(jī)制。