Science子刊：抑制DHODH有望治療小細胞肺癌

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-11-13 13:01:00【大中小】

小細胞肺癌是一種極具侵襲性的肺癌，具有有限的治療選擇。在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員鑒定出這種類型肺癌的一種新型治療靶標。相關研究結果發表在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Identification of DHODH as a therapeutic target in small cell lung cancer”。

在美國和世界范圍內，肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，患者的五年生存率不到20％。但是就肺癌的兩種主要亞型---小細胞肺癌和非小細胞肺癌---而言，小細胞肺癌更具侵襲性，具有更差的預后。小細胞肺癌腫瘤生長快速，并且能夠較早地轉移，因此患者的五年生存率約為6％。

論文通訊作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所主任Tyler Jacks說，“不幸的是，與其他肺腫瘤不同的是，還沒有治療小細胞肺癌的新方法。實際上，當前對患者的治療與40或50年前的治療方法大致相同，因此很明顯，迫切需要開發新的治療方法。”

這項新的研究表明小細胞肺癌細胞特別依賴于嘧啶生物合成途徑，而且一種稱為布喹那（brequinar）的酶抑制劑在細胞系和小鼠模型中有效地抵抗這種疾病。

細胞復制的障礙

Jacks實驗室的研究人員使用CRISPR篩選小細胞肺癌細胞系中已可用藥物進行靶向的或可能被藥物靶向的基因，以便找到可在臨床環境中更快地更輕松地進行測試的治療靶標。

這些研究人員發現小細胞肺癌腫瘤對編碼二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）的基因的缺失特別敏感，其中DHODH是從頭嘧啶生物合成途徑中的一種關鍵酶。一發現與這種敏感性相關的代謝途徑后，他們就尋求麻省理工學院生物學副教授、科赫綜合癌癥研究所成員Matthew Vander Heiden實驗室的合作。Vander Heiden實驗室的研究人員是研究正常細胞和癌細胞代謝方面的專家，他們已經在研究嘧啶代謝和DHODH抑制劑在其他癌癥中的作用。

嘧啶是DNA和RNA的主要構成單元（building block）之一。與健康細胞不同的是，癌細胞在不斷分裂，需要合成新的DNA和RNA來支持新細胞的產生。這些研究人員發現，小細胞肺癌細胞具有意想不到的弱點：盡管它們依賴嘧啶的可用性，但是嘧啶合成途徑在小細胞肺癌細胞中的活性遠低于這項研究中測試的其他類型的癌細胞。通過抑制DHODH，他們發現小細胞肺癌細胞無法產生足夠的嘧啶來滿足需求。

當這些研究人員用DHODH抑制劑布喹那治療小細胞肺癌腫瘤的基因工程小鼠模型時，腫瘤進展減慢，并且這些小鼠比未治療的小鼠存活更長的時間。他們也在轉移到肝臟--患者中常見的癌癥轉移部位---的小細胞肺癌腫瘤中觀察到類似的結果。

除小鼠模型研究外，這些研究人員還測試了四種源自患者的小細胞肺癌腫瘤模型，發現布喹那對其中的兩種模型效果很好，這兩種模型中的一種對這種疾病的標準治療方案鉑類藥物聯合依托泊苷（platinum-etoposide）沒有反應性。

論文共同第一作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所研究生Sheng Rong Ng說，“這些發現值得注意，這是因為對于所患的癌癥不再對初始治療產生反應的患者而言，二線治療選擇非常有限，我們認為這可能代表這些患者的新選擇。”

通往臨床的更捷徑之路

布喹那已被批準作為免疫抑制劑用于患者，并且有一些臨床前研究表明布喹那和其他的DHODH抑制劑可能對其他類型的癌癥有效。

論文共同第一作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所博士后研究員Leanne Li說，“我們很興奮，這是因為我們的發現可能在未來提供一種新的方法來幫助小細胞肺癌患者。雖然在將布喹那作為小細胞肺癌的療法在臨床上進行測試之前，我們還有很多研究工作要做，但是鑒于我們正在使用一種已知對人體安全的藥物，我們希望這種臨床測試可能會更快地發生。”

這些研究人員的下一步工作包括優化DHODH抑制劑的治療效果，并將它們與其他目前可用于小細胞肺癌的治療方案（比如化學療法和免疫療法）相結合。為了幫助臨床醫生為個體患者量身定制治療方案，科學家們還將努力鑒定易受這種治療影響的腫瘤的生物標志物，并研究對這種治療無反應的腫瘤的耐藥機制。