Science：在帕金森病早期進行抗氧化劑治療有望阻止神經退化，改善神經元功能
在一項新的研究中，來自美國、德國和盧森堡的研究人員鑒定出一種有害的導致帕金森病患者出現神經元退化的級聯事件，并且找出干擾它的方法。相關研究結果于2017年9月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。論文通信作者為美國西北大學費恩柏格醫學院的Dimitri Krainc博士。論文第一作者為Krainc實驗室博士后研究員Lena Burbulla。
這項研究表明在帕金森病早期利用抗氧化劑加以干預可能會破壞這種神經元退化周期，改善這種疾病中的神經元功能。
帕金森病患者出現神經元退化
圖片來自Marvin 101/Wikipedia
這些研究人員也發現帕金森病模式小鼠并沒有表現出他們在帕金森病患者的神經元中發現的相同異常，這就表明通過研究人神經元來開發新的療法是比較重要的。
帕金森病是第二大最為常見的神經退行性疾病，主要是由大腦黑質中的多巴胺能神經元死亡導致的。黑質是大腦中的一個參與運動控制的區域。盡管人們變老時會自然地喪失多巴胺能神經元，但是帕金森病患者喪失了更多的多巴胺能神經元，而且剩下的細胞不再能夠彌補它們的損失。
Krainc說，理解這些神經元如何和為何死亡是鑒定新療法的重要一步。盡管之前的研究已表明這種神經元死亡背后的細胞機制涉及線粒體和溶酶體，但是這兩種通路如何在多巴胺能神經元中匯聚在一起導致細胞死亡仍然是未知的。
利用來自帕金森病患者的人神經元，Krainc和同事們鑒定出一種有害的線粒體和溶酶體功能異常的級聯事件，這種級聯事件是由發生氧化的多巴胺和α-突觸核蛋白（alpha-synuclein ）堆積啟動的。特別地，這項新的研究證實發生氧化的多巴胺堆積會抑制溶酶體葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一種參與帕金森病的酶。這種抑制接著會削弱溶酶體的整體功能，導致神經元退化。
不過，發生氧化的多巴胺堆積并不干擾溶酶體。Krainc和他的同事們發現這種多巴胺也通過增加線粒體氧化應激，破壞這些神經元中的線粒體。這些功能障礙的線粒體導致發生氧化的多巴胺水平增加，從而產生一種惡性循環。
Krainc說，“線粒體通路和溶酶體通路是疾病產生中的兩種至為重要的通路。通過將α-突觸核蛋白堆積結合在一起，這項研究將帕金森病的主要特征關聯在一起。”
一旦Krainc和他的同事們對這種有害的級聯事件進行編目分類，他們就開始尋找干擾它的方法。
Krainc說，“在我們的實驗中起作用的關鍵策略之一就是在這種級聯事件早期利用改善線粒體氧化應激和降低發生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化劑處理多巴胺能神經元。利用這種方法，我們發現我們能夠削弱或阻止人多巴胺能神經元中發生的級聯事件下游的毒性作用。”
這種干擾發生氧化的多巴胺引發的有害級聯事件的方法可能為在未來開發新的療法提供一種靶標。然而，鑒定出患者或者處于在神經退化早期階段的受試者是比較困難的，這是因為神經損傷經常在任何癥狀出現之前就已發生。
因此，基因測試將對未來的診斷工作是至關重要的。Krainc說，致病基因是用于篩選的主要候選物，盡管諸如GBA1之類的風險基因并沒有較大的說服力，但仍然是重要的標志物。早期檢測也將依賴于腦成像技術和其他的臨床指標。
值得關注的是，根據這項新的研究，當與人細胞模型比較時，帕金森病模式小鼠并沒有表現出相同的有害的級聯事件。Krainc和他的同事們指出這是由于多巴胺代謝在不同物種之間存在差異，而且這突出強調通過研究人神經元來發現用于藥物開發的新靶標是比較重要的。
文章來源
Lena F. Burbulla, Pingping Song, Joseph R. Mazzulli et al. Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease. Science, Published online:07 Sep 2017, doi:10.1126/science.aam9080
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