神經(jīng)信號(hào)調(diào)節(jié)新發(fā)現(xiàn)：L-或D-氨基酸？鏡像分子可改變神經(jīng)元的信號(hào)！

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-03-16 09:25:00【大中小】

摘要：單個(gè)氨基酸的手性取向可以決定海蛞蝓（sea slugs）的神經(jīng)肽是激活某個(gè)神經(jīng)元受體還是另一個(gè)受體。由于不同類(lèi)型的受體負(fù)責(zé)不同的神經(jīng)元活動(dòng)，這一發(fā)現(xiàn)提示了大腦或神經(jīng)系統(tǒng)或具有另一種調(diào)節(jié)其細(xì)胞之間錯(cuò)綜復(fù)雜、維持生命的信號(hào)通訊的方式。

多肽是一種氨基酸短鏈，可以在包括神經(jīng)元在內(nèi)的細(xì)胞之間傳遞信號(hào)，同時(shí)存在于大多數(shù)動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液中。像許多其他分子一樣，肽中的氨基酸可以采用兩種形式之一，這兩種形式具有相同的原子基團(tuán)組成，但排列的方向差異使其旋光性呈鏡像方向：L和D——化學(xué)家通常稱(chēng)之為分子的手性：左手和右手。到目前為止，L-型氨基酸在多肽中更為常見(jiàn)，被認(rèn)為是默認(rèn)的。但是當(dāng)酶真的把L變成D時(shí)，這個(gè)看似微小的轉(zhuǎn)變可能會(huì)把一個(gè)潛在的治療分子變成有毒分子，反之亦然。

現(xiàn)在，內(nèi)布拉斯加大學(xué)林肯分校的研究人員James Checco, Baba Yussif和Cole Blasing在一項(xiàng)新研究中揭示了分子鏡像的全新作用。該團(tuán)隊(duì)第一次證明，在海蛞蝓的神經(jīng)肽中單個(gè)氨基酸的手性可以決定肽激活某種神經(jīng)元受體或者另一種神經(jīng)元受體。由于不同類(lèi)型的受體負(fù)責(zé)不同的神經(jīng)元活動(dòng)，這一發(fā)現(xiàn)提示了大腦或神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞之間錯(cuò)綜復(fù)雜的、維持生命的信號(hào)交流的另一種潛在方式。研究結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上。

圖1 內(nèi)布拉斯加大學(xué)化學(xué)家James Checco (中間), Baba Yussif (右邊)和 Cole Blasing

“我們發(fā)現(xiàn)了一種生物學(xué)工作的新方式，”James Checco說(shuō)。“這是自然的方式，幫助確保肽進(jìn)入一個(gè)信號(hào)通路而不是另一個(gè)。更多地了解這種生物學(xué)將有助于我們?cè)谖磥?lái)的應(yīng)用中利用它。”Checco對(duì)神經(jīng)肽信號(hào)的興趣可以追溯到他作為博士后研究員的時(shí)候看到一項(xiàng)研究證明了一種含有D-氨基酸的肽可以激活海蛞蝓中的神經(jīng)元受體，這種特殊的受體只對(duì)含有D-氨基酸的肽有反應(yīng)，使其從L到D的翻轉(zhuǎn)類(lèi)似于開(kāi)關(guān)。

后來(lái)，Checco自己發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)這樣的受體。與最初引起他興趣的受體不同，Checco發(fā)現(xiàn)的受體對(duì)全部是L-氨基酸的肽和其中含有單個(gè)D-氨基酸的肽都有反應(yīng)。但該受體對(duì)含有全部L-氨基酸的肽更有反應(yīng)——相比之下較低濃度的L-肽時(shí)即可激活。他似乎找到了一個(gè)更接近于調(diào)光器的東西，而不是開(kāi)關(guān)。“我們不禁在想：這就是事情的全部嗎?”Checco說(shuō)。“到底發(fā)生了什么?”如果這種D-分子在激活受體方面更低效，為什么還要制造它呢?”

圖2 同一氨基酸的左旋體和右旋體的基本構(gòu)型

研究小組認(rèn)為，也許海蛞蝓中還有其他對(duì)含有D-氨基酸的肽敏感的受體。如果是這樣，也許其中一些受體會(huì)對(duì)它做出不同的反應(yīng)。 Yussif是一名在讀博士，他開(kāi)始尋找那些與Checco發(fā)現(xiàn)的相似的海蛞蝓受體。他最終縮小了候選名單，然后研究小組克隆了這些受體，并成功地在細(xì)胞中表達(dá)，然后將它們引入與之前相同的含D-氨基酸的肽。其中一個(gè)受體有反應(yīng)。但這種受體——幾乎和Checco原來(lái)的受體相反——對(duì)含有D-氨基酸的肽的反應(yīng)比對(duì)它的全L-形式要積極得多。

圖3 Checco手持加利福尼亞海兔，一種海蛞蝓。

“你可以看到一個(gè)相當(dāng)戲劇性的轉(zhuǎn)變，”Checco說(shuō)，“事實(shí)上，現(xiàn)在D-氨基酸在激活這種新受體方面比L-更有效。”研究小組意識(shí)到，那個(gè)單獨(dú)的氨基酸的手性方向正在引導(dǎo)它的肽激活一個(gè)受體或另一個(gè)受體。在全L-狀態(tài)下，神經(jīng)遞質(zhì)更傾向于Checco的那個(gè)受體。另一方面，當(dāng)特定的L變成D時(shí)，它轉(zhuǎn)而支持了Yussif發(fā)現(xiàn)的受體。

研究亮點(diǎn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)依賴(lài)不同類(lèi)型的神經(jīng)遞質(zhì)向不同的受體發(fā)送不同的信號(hào)，其中多巴胺和血清素在人類(lèi)中最為著名。然而，考慮到許多動(dòng)物信號(hào)的極端復(fù)雜性和微妙性，Checco認(rèn)為它們可能進(jìn)化出同樣復(fù)雜的方式來(lái)微調(diào)由單一神經(jīng)肽發(fā)出的信號(hào)，這是有道理的。他說(shuō):“這種交流過(guò)程需要非常、非常嚴(yán)格的監(jiān)管。”“需要制造正確的分子。它需要在正確的時(shí)間被釋放。它需要在正確的位置釋放。實(shí)際上，它需要在一定的時(shí)間內(nèi)降解，這樣你就不會(huì)有太多的信號(hào)。“所以有了所有這些調(diào)控，”“現(xiàn)在是一個(gè)全新的水平。”

可惜的是，使用大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)成的儀器很難識(shí)別含有D-氨基酸的天然肽。他懷疑這是至少到目前為止還沒(méi)有在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)含有D-氨基酸的多肽的原因之一。他還懷疑這種情況將會(huì)改變——當(dāng)它發(fā)生時(shí)，它可以幫助研究人員更好地掌握大腦信號(hào)的功能和與疾病相關(guān)的功能障礙。Checco說(shuō):“我認(rèn)為我們很可能會(huì)在人類(lèi)身上發(fā)現(xiàn)這種修飾的肽。”“這可能會(huì)開(kāi)辟針對(duì)特定目標(biāo)的新的治療途徑。更多地了解這些東西是如何運(yùn)作的，可能會(huì)令人興奮。”

研究人員將繼續(xù)研究，他們想知道全L-和含D-的肽——即使是那些同樣可能激活受體的肽——是否會(huì)以不同的方式激活該受體，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不同的影響。“這是一個(gè)受體系統(tǒng)，但還有其他的，”Checco說(shuō)。“所以我認(rèn)為我們想要開(kāi)始擴(kuò)展和發(fā)現(xiàn)更多這些肽的新受體，以真正了解這種修飾如何影響信號(hào)和功能。我真正想長(zhǎng)期進(jìn)行這個(gè)項(xiàng)目的地方，是在整個(gè)生物學(xué)領(lǐng)域，更好地了解這種修飾的作用。”

參考資料：

[1] Mirror-imaging in molecules can modify neuron signaling.