斯坦福大學發(fā)現(xiàn)為癌細胞提供燃料的靶向酶
摘要：斯坦福大學醫(yī)學研究人員發(fā)明了一種分子IGUANA，可以阻斷ALDH1B1酶，這種酶被認為是導致結腸癌復發(fā)或化療耐藥的重要因素。
IGUANA能夠抑制ALDH1B1酶，眾所周知，這種酶在結腸癌和胰腺癌患者中過度活躍。
斯坦福醫(yī)學研究人員創(chuàng)造的分子揭示了被認為與結腸癌復發(fā)和化療耐藥性有關的細胞的秘密。它們也可能成為新的靶向抗癌藥物的跳板。
據(jù)《Nature Chemical Biology》7月4日報道，這些分子精確地針對一種被稱為ALDH1B1的酶，這種酶在結腸癌和胰腺癌患者中過度活躍。先前在小鼠中的研究已經(jīng)證明ALDH1B1通過特異性作用于癌癥干細胞在胰腺腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。針對癌癥干細胞的治療可能對預防癌癥復發(fā)和化療耐藥尤其關鍵。
圖1 《Nature Chemical Biology》研究結果
化學與系統(tǒng)生物學、發(fā)育生物學和化學教授、資深作者James Chen博士說，關于癌癥干細胞的普遍共識是，這些生長緩慢的細胞可以產生腫瘤中所有其他類型的細胞。
“當腫瘤對以分裂最快的細胞為目標的化療產生反應時，緩慢分裂的莖狀細胞群可以持續(xù)存在，這是腫瘤復發(fā)和化療耐藥性的基礎，”Chen教授說。
他說，如果ALDH1B1是癌癥干細胞存活所必需的，那么一種破壞其功能的藥物可能是一種有效的治療方法。這種藥物的一個優(yōu)勢在于其精準性:雖然化療可以殺死任何快速分裂的細胞，包括健康細胞，但針對ALDH1B1等特定蛋白質的靶向治療可以集中攻擊癌細胞。但為了達到這個目的，科學家必須首先更好地了解ALDH1B1在癌癥中的作用。
“沒有人真正了解為什么ALDH1B1會促進結腸和胰腺腫瘤的生長，”Chen說。
一組新的分子
現(xiàn)在，隨著Chen和他的團隊開發(fā)的分子，ALDH1B1在癌癥中扮演的角色的謎團得以解開。到目前為止，還沒有已知的分子專門針對ALDH1B1——一個19種酶家族的成員，稱為醛脫氫酶，或ALDHs。在健康的細胞中，ALDH酶幫助清除積聚在細胞內的醛類毒素。
一些ALDHs家族成員已知在癌細胞中過度生產，而且每個家庭成員似乎都有自己的癌癥龕位，例如，一個ALDH家族成員與卵巢癌有關，另一個與結腸癌有關。但ALDH酶在癌細胞中作用的細節(jié)尚不清楚。
“研究這種酶很困難，因為它們的結構非常相似，其中許多具有相似的生化功能，”Chen團隊的博士后Zhiping Feng說，他指的是ALDH酶家族。Feng, Chen和同事們開發(fā)的新分子是第一個靶向ALDH1B1而不影響其他ALDH家族成員的分子。
如果不是偶然的發(fā)現(xiàn)，這一生化上的突破可能被錯過。最初，Chen的團隊在尋找一種分子，這種分子可以阻斷另一種促進癌癥生長的途徑。在測試了30多萬種合成化合物后，該團隊認為他們找到了一個很好的候選化合物來實現(xiàn)最初的目標。出乎意料的是，他們發(fā)現(xiàn)他們的候選分子與與癌癥無關的ALDH家族成員相互作用。考慮到ALDH家族在結構和生化上的相似性，研究小組想知道候選分子和其他類似的分子是否可以阻止與癌癥有關的其他ALDH酶的活性。
“讓我們驚訝和滿意的是，我們的一種分子優(yōu)先靶向ALDH1B1，”Chen說。盡管ALDH1B1與該團隊最初研究的途徑無關，但他們繼續(xù)研究這種酶以及阻礙其功能的分子。
接下來，研究小組試圖優(yōu)化這些分子，提高它們抑制ALDH1B1功能的能力，同時減少細胞中的副作用。Feng說:“我們花了近兩年的時間才完成最終的建筑。我們測試了很多不同的化合物，有些根本不起作用。”
該團隊解決了ALDH1B1的第一個X射線晶體結構，這使他們能夠檢查候選分子和酶之間的原子級相互作用。然后，他們利用這些發(fā)現(xiàn)來指導分子的化學修飾，最終測試了100多個不同版本的分子阻斷ALDH1B1活性的能力。在這些研究過程中，研究小組還必須改變候選分子的分子骨架。原始分子的主干在線粒體中引起毒性副作用，而線粒體正是ALDH1B1發(fā)揮作用的細胞位置。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種形狀相似的替代結構避免了這種毒性。研究小組根據(jù)這些來之不易的候選分子的化學結構和對ALDH1B1的精確攻擊，將其命名為:乙醛脫氫酶的異形選擇性胍基拮抗劑(IGUANAs)。
ALDH1B1和癌癥
為了了解結腸癌干細胞是否需要ALDH1B1才能存活，研究小組在基于細胞的測試中使用了IGUANAs。一項測試表明，IGUANAs停止了實驗室中生長的結腸癌細胞中ALDH1B1的活性。在另一項測試中，該團隊研究了ALDH1B1在干細胞樣結腸癌細胞中的功能。
圖2 ALDH1B1在干細胞樣結腸癌細胞中的功能
在這項測試中，結腸癌細胞分別生長在傳統(tǒng)的單層和被稱為球狀體的三維球體中，這種球體需要類干細胞細胞才能存活。當添加IGUANAs阻止ALDH1B1活性時，富含干細胞的球形培養(yǎng)細胞死亡，而單層細胞培養(yǎng)基本不受影響。
“這證實了[ALDH1B1]參與干細胞的懷疑，”Feng說，“并表明ALDH1B1對支持癌癥干細胞的生存或維持是重要的。”
最后，為了探索ALDH1B1是如何促進結腸癌干細胞存活的，研究小組觀察了當ALDH1B1被IGUANA或遺傳方法阻斷時，結腸癌細胞中的其他基因是如何受到影響的。活性ALDH1B1的缺失降低了參與線粒體能量生產的基因的活性，以及被稱為核糖體的關鍵細胞結構的功能。Chen說:“這些發(fā)現(xiàn)加強了人們對線粒體代謝和某些核糖體功能有利于癌細胞中干細胞狀態(tài)的日益增長的認識。”
陳說，IGUANAs可能成為一種靶向抗癌藥物，可以獨立發(fā)揮作用，也可以與化療結合。在這項研究中，研究小組表明，IGUANAs能夠抑制來自患者的結腸癌細胞的生長，但對非癌細胞幾乎沒有影響。在另一項實驗中，研究小組使用了IGUANA和氟尿嘧啶(一種結腸癌的主要化療藥物)的混合物，并發(fā)現(xiàn)這種混合物比單獨使用氟尿嘧啶更有效地殺死結腸癌球形細胞。IGUANAs甚至能阻止耐氟尿嘧啶的癌細胞形成富含干細胞的球狀體。
Chen說，研究團隊的下一個目標是進一步了解ALDH1B1在癌細胞干細胞中的作用，并獲得適合用于藥物開發(fā)的ALDH1B1阻斷分子。后者的努力現(xiàn)在得到了斯坦福創(chuàng)新藥物加速器的支持。他的團隊還希望創(chuàng)造出能夠擾亂ALDH家族成員的分子，這些成員與其他癌癥有關。
“我們希望通過在斯坦福大學的研究獲得的基本見解將擴展到新的臨床療法，”Chen說。
這項工作得到了斯坦福SPARK轉化研究項目和美國國立衛(wèi)生研究院的支持。
參考資料：
[1]Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1
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