摘要：自新冠疫苗接種已進行全民普及，公眾普遍關注疫苗的防護效力和不良反應。國內動態清零政策有效遏制了新冠疫情的肆虐，同時也因此無法提供大規模研究樣本。此前，中國香港發生了大規模新冠疫情，在種族相同、社會情況相似、民眾普遍接種滅活疫苗和mRNA疫苗的前提下，香港疫情相關數據的研究有助于更好的理解新冠疫苗的功與過。近日，The Lancet便對香港疫情的新冠疫苗數據進行了解讀。

2022年7月1日，香港大學李嘉誠醫學院研究團隊在The Lancet Healthy Longevity發表題為“Safety of an inactivated, whole-virion COVID-19 vaccine (CoronaVac) in people aged 60 years or older in Hong Kong: a modified self-controlled case series”的研究成果（圖1）[1]。研究結果表明新冠滅活疫苗不良事件發生率從0到每10萬人57.49不等，第二劑后唯一顯著增加的風險是過敏反應（如蕁麻疹、濕疹、帶狀皰疹等），發生率為2.61%。研究人員建議對疫苗的安全性進行持續監測。

圖1 研究結果表明新冠滅活疫苗不良事件發生率（圖源：[1]）

兩種滅活的COVID-19疫苗，即CoronaVac（科興）和BBIBP-CorV（國藥），占全球COVID-19疫苗劑量的近一半。但是，很少有上市后臨床研究評估新冠滅活疫苗的安全性，尤其是在老年人群中。一些病例報告了CoronaVac疫苗接種后的缺血性中風、血栓形成、血液疾病、面癱和皮膚過敏等事件。盡管CoronaVac的隨機對照試驗未顯示接種疫苗后的主要不良事件，但由于受試者數量較少，無法全面評估不良反應，因此疫苗不良反應研究亟需完善。

在這個改良的自我對照病例系列中，研究人員招募了2021年2月23日至2022年1月31日期間在香港接種過至少一劑CoronaVac的60歲或以上成年人。研究提取了來自醫院管理局臨床管理系統基于人群的電子健康記錄特別關注不良事件數據（2005年1月1日至2022年2月23日）及患者人口統計資料（2018年1月1日至2022年1月31日）、過往診斷（從2018年1月1日到2022年1月31日）、用藥史（從2018年1月1日到2022年1月31日）和實驗室檢查，包括SARS-CoV-2感染（從2018年1月1日起，至2022年1月31日）。

疫苗接種情況的詳細數據由香港政府衛生署提供，并與醫院管理局的身份證號碼或護照號碼相關聯。根據世衛組織全球疫苗安全咨詢委員會的建議，研究將疫苗接種后住院患者21天內（過敏反應2天）內任何特別關注的不良事件的總體發生率和30種特殊關注的不良事件的發生率與基線期相比。在2005年1月1日至2021年2月23日期間有特定事件歷史的個人被排除在相應的分析之外。研究使用條件泊松回歸評估了特別感興趣的不良事件的風險，并調整了季節性影響。

研究發現：

特別關注的個體不良事件的發生率范圍從每10萬劑0到每10萬劑31.81（血小板減少癥），從每10萬人0到每10萬人57.49（血小板減少癥），從每10萬人/日0到每10萬人/日1.43（血小板減少癥）。在接種疫苗后21天內未觀察到的特別關注的不良事件包括：I型糖尿病、亞急性甲狀腺炎、微血管病、應激性心肌病、單器官皮膚血管炎、凍瘡樣病變和川崎病。只有三種特別關注的不良事件：冠狀動脈疾病、心律失常和血栓栓塞的發生率超過每10萬人20例（表1）。

表1 接種CoronaVac疫苗的人群中特別關注的不良事件發生率和全因死亡率
數據來源：[1]丨

與基線期相比，在第二次疫苗接種后2天內過敏反應的風險顯著增加，發病率高達2.61%。接種第二劑后，研究人員未發現其他特別關注的不良事件風險顯著增加（圖2）。

圖2 CoronaVac疫苗接種后21天內特別關注的不良事件調整后風險差異（圖源：[1]）

到目前為止，CoronaVac的安全數據還不夠充分。在這個大規模、自我控制的病例系列中，與基線期相比，60歲或以上的成年人在接種CoronaVac疫苗后發生特別關注的不良事件的風險沒有顯著增加。在第二劑接種后2天內出現過敏反應的絕對風險增加僅為每100萬人6例。過敏反應是與所有疫苗和醫藥產品相關的固有風險，可由穩定疫苗的無活性賦形劑（例如聚乙二醇和聚山梨醇酯）引發，很少由疫苗的活性成分導致。CoronaVac不含上述賦形劑，但理論上存在過敏反應的風險。盡管仍然沒有足夠的數據來說明CoronaVac增加過敏反應的風險，但與基線期相比，第二劑后過敏反應的高風險可能歸因于疫苗與細胞上的IgE交聯并觸發其脫粒，引發過敏反應。

2022年7月15日，香港大學李嘉誠醫學院研究團隊在The Lancet Infectious Diseases發表題為“Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study”的研究成果（圖3）[2]。研究結果表明面對以Omicron子變體BA.2為主的感染中，在防重癥和死亡方面，針對20-59歲成年人和60歲以上老年人，兩劑CoronaVac有效性分別為91.7%和69.9%，兩劑BNT162b2的有效性分別為96.3%和89.3%。

圖3 研究結果表明面對以Omicron子變體BA.2為主的感染中兩劑新冠疫苗的有效性（圖源：[2]）

2022年1月，滅活疫苗（Coronavac，科興）和mRNA疫苗（BNT162b2，復必泰）在香港的接種覆蓋率在70-79歲的成年人中僅達到46%，在80歲及以上的成年人中達到18%。Omicron變異亞系BA.2在香港的流行始于2022年1月上旬，截止2022年4月15日，BA.2導致741708例確診病例，441945例快速抗原檢測呈陽性，8856例死亡。關于疫苗針對BA.2的疫苗性能的證據很少，而香港擁有大量未感染的人群和兩種被廣泛接種的新冠疫苗，提供了監測疫苗對BA.2有效性的獨特環境。此項研究旨在評估一劑、兩劑和三劑BNT162b2和CoronaVac的疫苗有效性以及第三劑對輕度和中度感染、嚴重疾病和死亡的額外保護。

在這項觀察性研究中，使用了香港醫院管理局統計的COVID-19住院患者的輕度、中度、重度或致命疾病的個人病例數據，以及香港政府統計的BNT162b2和CoronaVac接種人口普查信息和覆蓋數據。研究使用負二項式模型，調整年齡、性別和工作日，以估計一劑、兩劑和三劑BNT162b2和CoronaVac疫苗的有效性，以及劑量和疫苗類型的相對有效性。

研究發現：

在2021年12月31日至2022年3月16日期間，已有962557人確認感染了SARS-CoV-2。其中，在2021年12月31日至2022年2月15日期間，有5566人（0.6%）被記錄為患有輕度或中度疾病；40例（<0.1%）被列為輕度或有致命結果；在整個研究期間，8875（0.9%）人進展至重癥；6866人（0.7%）死亡。

截至2022年3月16日，香港已接種13200萬劑疫苗。接種兩劑BNT162b2的人在第二次接種后發生重癥或死亡的中位時間為167天，而接種兩劑CoronaVac的人則為125天。在接種第三劑疫苗后出現重癥或死亡的中位時間：BNT162b2為44，CoronaVac為61天。嚴重疾病和死亡主要發生在未接種疫苗的人群中。

兩劑疫苗在20-59歲的成年人中對嚴重疾病具有很高的有效性，其中BNT162b2為96.3%，CoronaVac為91.7%；兩劑疫苗對60歲以上老年人的有效性差異較大，BNT162b2為89.3%，CoronaVac為69.9%。當按年齡進一步分類時，在60-69歲人群中有效性：兩劑BNT162b2為91.1%，兩劑CoronaVac為79.3%；在80歲以上人群中有效性：兩劑BNT162b2為86.9%，兩劑CoronaVac為58.2%；在80歲以上人群中有效性：兩劑BNT162b2為90.3%%，兩劑CoronaVac為63%。

兩種三劑疫苗對重癥防護率為97.9%，對死亡防護率為98.6%；接種三劑BNT162b2的人在第三次接種后發生重癥或死亡的中位時間為44天，而接種三劑CoronaVac的人則為61天；三劑疫苗在20-59歲的成年人中對嚴重疾病具有很高的有效性，其中BNT162b2為73.5%，CoronaVac為51%。

此項研究使用了香港疫苗接種計劃的詳細人群數據和個人水平的COVID-19病例數據來估計在第五次感染的大部分未感染人群中一劑、兩劑和三劑BNT162b2和CoronaVac疫苗的疫苗有效性。兩劑或三劑BNT162b2或CoronaVac對所有年齡段的嚴重疾病和死亡提供了非常高水平的保護。兩劑CoronaVac的疫苗有效性降低，特別是對于80歲或以上的人。兩種疫苗的第三劑疫苗都恢復了對輕度或中度疾病的一些保護作用，但研究只能估計接種第三劑疫苗后較短時期內的疫苗有效性，目前尚不清楚這種保護作用能持續多久。

研究有一些局限性。首先，研究使用人口普查數據來構建源人口，但疫苗狀態的任何差異人口流動都可能影響估計的有效性；此外，研究實時估計了疫苗的有效性，記錄事件可能存在一些延遲，或者錯過了未報告的感染，這可能會低估病例數并高估風險人群的分母。其次，不同疫苗狀態的檢測要求存在一定差異，尤其是因職業需要定期檢測的人群。然而，我們預計疫苗對嚴重后果的有效性估計只會略微容易受到與測試要求相關的偏差的影響；第三，根據當地指南，研究假設第二種疫苗類型與第一種疫苗類型相匹配，然而，少數人可能接種不同類型疫苗；第四，嚴重COVID-19結果包括氧氣補充或治療，這些結果使用第9版《國際疾病分類》進行編碼，要求醫務人員將這些程序手動輸入電子病歷中，這可能會導致數據輸入不完善以及這些程序的確定性不足；最后，香港年輕人偏愛BNT162b2疫苗，而老年人則偏愛CoronaVac。我們通過按年齡分層、性別和日歷日調整估計值來解決這種混淆。

[1] Wan EYF, Wang Y, Chui CSL, et al. Safety of an inactivated, whole-virion COVID-19 vaccine (CoronaVac) in people aged 60 years or older in Hong Kong: a modified self-controlled case series. Lancet Healthy Longev. 2022 Jul;3(7):e491-e500. doi: 10.1016/S2666-7568(22)00125-8. Epub 2022 Jul 4. PMID: 35813276; PMCID: PMC9252509.
[2] McMenamin ME, Nealon J, Lin Y, et al. Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study. Lancet Infect Dis. 2022 Jul 15:S1473-3099(22)00345-0. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00345-0. Epub ahead of print. PMID: 35850128; PMCID: PMC9286709.