TNF-α：歷久彌新的促炎細(xì)胞因子靶點(diǎn)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2022-03-11 09:44:00【大中小】

TNF-α是目前市場(chǎng)價(jià)值較高的生物藥靶點(diǎn)之一，相關(guān)的原研生物藥近十年來的銷售總額持續(xù)增長(zhǎng)，尤其是TNF-α抑制劑在風(fēng)濕類疾病治療中的重要作用。但是一些副作用也使得此類藥物的臨床應(yīng)用受到限制。國(guó)內(nèi)外的科研人員探索TNF抑制劑炎性關(guān)節(jié)疾病精準(zhǔn)治療的腳步也從未停止，一直在研究TNF-α及其抑制劑的相關(guān)機(jī)制，以求“靶握精準(zhǔn)”，找到更佳的治療策略。

何為TNF-α？

TNF-α即腫瘤壞死因子，也被稱作cachectin和TNFSF1A，是TNF超家族的配體。它是一種多效細(xì)胞分子，在炎癥、細(xì)胞凋亡和免疫系統(tǒng)發(fā)育中起著核心作用。 TNF-α由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4 +T細(xì)胞NK細(xì)胞分泌。許多轉(zhuǎn)化細(xì)胞系分泌TNF-α。TNF-α屬于促炎細(xì)胞因子，參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，可以協(xié)同調(diào)節(jié)其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生、細(xì)胞存活和死亡來協(xié)調(diào)組織的穩(wěn)態(tài)。

TNF-α存在兩種生物活性形式：跨膜形（tmTNF-α）和分泌形（sTNF-α）。在許多病理狀態(tài)下產(chǎn)生增多，包括敗血癥、惡性腫瘤、心臟衰竭和慢性炎性疾病。TNF-α也可以由腫瘤相關(guān)微環(huán)境中的惡性細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生，其作為內(nèi)源性腫瘤啟動(dòng)子，通過產(chǎn)生炎癥生態(tài)環(huán)境來促進(jìn)惡性疾病的進(jìn)展。

TNF-α對(duì)各種腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性，是介導(dǎo)細(xì)菌感染的免疫應(yīng)答的一個(gè)重要因素。在感染性休克、自身免疫疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥和糖尿病也扮演了重要的角色。

TNF-α是介導(dǎo)細(xì)菌感染的免疫應(yīng)答的一個(gè)重要因素

TNF-α的作用機(jī)制及生理功能

TNF-α在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游啟動(dòng)階段，是Th1信號(hào)通路關(guān)鍵的細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)膠質(zhì)形成細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1），促使活化的中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞由表皮向真皮遷移。TNF-α也參與Th17信號(hào)通路，與樹突狀細(xì)胞和組織細(xì)胞相互作用產(chǎn)生IL-12和IL-23；IL-23參與初始T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞的過程，隨后Th17細(xì)胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α；上調(diào)的Th22細(xì)胞增加了IL-22和TNF-α分泌，導(dǎo)致IL-22刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。

TNF-α的生物學(xué)功能多種多樣，作用機(jī)制也比較復(fù)雜，一方面對(duì)某些類型的感染具有抵抗力，另一方面會(huì)導(dǎo)致病理并發(fā)癥，這可能與激活的各種信號(hào)通路有關(guān)。TNF-α可通過激活中性粒細(xì)胞和血小板、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞/NK細(xì)胞的殺傷能力以及刺激免疫系統(tǒng)來增強(qiáng)感染抵抗力，還可在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮病理作用，如移植物抗宿主排斥反應(yīng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。TNF-α具有抗惡性細(xì)胞毒性，在動(dòng)物模型中與干擾素聯(lián)合使用，可治愈侵襲性非免疫原腫瘤。TNF-α還參與生理性睡眠調(diào)節(jié)。服用外源性TNF-α可誘導(dǎo)睡眠增加。

TNF-α與跨膜TNFR相互作用，通過獨(dú)特而復(fù)雜的信號(hào)通路控制細(xì)胞生存或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNF-α介導(dǎo)激活TNFR1調(diào)節(jié)多種過程通過細(xì)胞凋亡決定細(xì)胞命運(yùn)。通過NF-κB信號(hào)途徑激活TNFR2會(huì)起到細(xì)胞保護(hù)重要作用。所有有核細(xì)胞都表達(dá)TNF受體。

TNF-α相關(guān)研究

促炎和抗炎細(xì)胞因子能調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能，比如增強(qiáng)TNF-α合成，與關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸道疾病發(fā)展有關(guān)，因此TNF-α成為重要的藥物靶點(diǎn)。抗TNF-α治療在關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病和其他一些炎癥性疾病中取得了不同程度的成功。值得注意的是，TNF-α是人體正常的免疫分子之一。因此，未來的研究可能會(huì)開發(fā)出一種保護(hù)細(xì)胞免疫系統(tǒng)但選擇性阻斷TNF-α作用的藥物組合，以便在長(zhǎng)期內(nèi)克服抗TNF-α治療的副作用。

TNF-α細(xì)胞因子靶向多種類型的細(xì)胞，具有多種生物學(xué)功能，一直是生命科學(xué)研究領(lǐng)域重要的細(xì)胞因子之一。為了方便大家更好、更直觀的了解TNF-α，我們義翹神州特制作了一個(gè)短視頻，對(duì)TNF-α的生物學(xué)功能、信號(hào)通路及相關(guān)科研試劑進(jìn)行介紹，歡迎大家掃碼進(jìn)行預(yù)約。