挑戰(zhàn)常規(guī)！tau蛋白磷酸化起初是為了保護神經(jīng)元

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2016-11-21 08:59:00【大中小】

在一項新的研究中，來自澳大利亞新南威爾士大學(xué)（UNSW）和澳大利亞神經(jīng)科學(xué)研究所的研究人員進一步揭示了導(dǎo)致阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）的細(xì)胞過程，推翻了之前持有的關(guān)于這種疾病如何產(chǎn)生的觀點，并且為開發(fā)能夠阻止或延緩它的進展的新治療方案打開大門。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年11月18日那期Science期刊上。

通過研究人大腦組織，研究人員鑒定出一種蛋白，即激酶p38γ，當(dāng)AD病情進展時，該蛋白會丟失。當(dāng)他們將這種蛋白重新導(dǎo)入小鼠的大腦中時，它具有抵抗與這種疾病相關(guān)聯(lián)的記憶喪失的保護性效應(yīng)。

論文共同通信作者、UNSW教授Lars Ittner說，“這項研究完全改變了我們對AD產(chǎn)生期間大腦中發(fā)生什么的理解。”

AD的兩個典型特征是蛋白斑塊（由β-淀粉樣蛋白組成）的存在和蛋白纏結(jié)（由tau蛋白組成）的存在。這些斑塊和纏結(jié)的堆積與細(xì)胞死亡、大腦萎縮和記憶喪失相關(guān)聯(lián)。

研究人員揭示出這個導(dǎo)致蛋白纏結(jié)的過程中的一個關(guān)鍵步驟被誤解了。在此之前，科學(xué)家們認(rèn)為形成斑塊的蛋白，即β-淀粉樣蛋白，導(dǎo)致tau蛋白發(fā)生磷酸化修飾，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，以及最終導(dǎo)致AD產(chǎn)生。增加的tau蛋白磷酸化最終導(dǎo)致該蛋白形成纏結(jié)。

這項新研究的結(jié)果提示著tau蛋白磷酸化起初對神經(jīng)元具有保護作用，而且β-淀粉樣蛋白攻擊這種保護功能直到這種功能逐漸丟失。正是處于這個階段的毒性水平導(dǎo)致神經(jīng)元破壞和與AD相關(guān)聯(lián)的認(rèn)知缺陷。

Ittner說，“β-淀粉樣蛋白對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，但是tau磷酸化的第一步實際上是降低這種毒性。”

“這完全是一種全新的觀點；tau發(fā)生磷酸化修飾的原因?qū)嶋H上是保護神經(jīng)元免受損傷。”

這項新的研究利用不同的模式小鼠和來自悉尼大腦庫（Sydney Brain Bank）的人大腦組織鑒定出一種被稱作激酶p38γ的蛋白，該蛋白協(xié)助tau發(fā)生保護性的磷酸化修飾和干擾β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的毒性。

通過研究人大腦組織，Ittner和他的團隊發(fā)現(xiàn)當(dāng)AD病情進展時，p38γ會丟失，不過仍有少量p38γ會存在于大腦中。

他說，“我們發(fā)現(xiàn)在AD病人大腦中，起初提供保護作用的p38γ會較早地逐漸消失，這提示著保護作用丟失。”

“我們的研究的一部分涉及重新導(dǎo)入p38γ和增加它的活性。我們在小鼠體內(nèi)觀察到，它能夠阻止記憶喪失發(fā)生，因此它具有真正的治療潛力。如果我們能夠激活這種活性，那么我們可能能夠延緩或者甚至阻止AD病情進展。”

當(dāng)獲得新的資金資助的情形下，研究人員的下一步將是利用這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)一種治療AD病人的新方法。

原文來源

Site-specific phosphorylation of tau inhibits amyloid-β toxicity in Alzheimer’s mice