我科學家找到研發(fā)降膽固醇藥新路

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時間：2014-01-04 09:42:00【大中小】

國際學術(shù)期刊Nature Medicine于12月16日凌晨，在線發(fā)表了中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所宋保亮研究組的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)一新的蛋白因子Numb在小腸膽固醇吸收過程中發(fā)揮重要作用。小腸組織特異性敲除Numb基因的小鼠從食物中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降，該小鼠能夠抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。

膽固醇是人體不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸、維生素D以及甾醇激素的原料。但當人體中膽固醇水平過量時會導(dǎo)致高膽固醇血癥，進而引起動脈粥樣硬化、腦中風和冠心病。小腸組織從食物中過量攝取膽固醇是引起高膽固醇血癥的重要原因。NPC1L1蛋白是在小腸絨毛上負責運輸膽固醇的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，宋保亮研究組已經(jīng)在CellMetabolism等期刊發(fā)表一系列研究論文，證明NPC1L1通過囊泡運輸將膽固醇從腸腔中運輸?shù)郊毎麅?nèi)。但是，膽固醇是如何引起NPC1L1內(nèi)吞的還不清楚。

在宋保亮研究員的指導(dǎo)下，博士研究生李培山等利用體細胞遺傳學的方法鑒定出NPC1L1蛋白的C端有一個特異性內(nèi)吞序列。進而通過酵母雙雜交篩選出與該序列直接結(jié)合的蛋白Numb。Numb通過連接NPC1L1-C和Clathrin，從而介導(dǎo)NPC1L1和膽固醇的內(nèi)吞。在細胞中基因沉默Numb后顯著減慢NPC1L1的內(nèi)吞和膽固醇的吸收。進一步，他們發(fā)現(xiàn)低膽固醇水平時，內(nèi)吞序列結(jié)合質(zhì)膜。NPC1L1蛋白N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合膽固醇后，NPC1L1發(fā)生構(gòu)象變化，其C端的內(nèi)吞序列從質(zhì)膜中暴露出來，結(jié)合Numb，進而招募AP2和Clathrin等，起始NPC1L1的內(nèi)吞。利用小腸組織特異性Numb基因敲除小鼠作為模型，他們發(fā)現(xiàn)該小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降。并且該小鼠能夠有效抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。在小鼠體內(nèi)表達多肽競爭NPC1L1-Numb的結(jié)合，可有效抑制膽固醇吸收。該研究深入揭示了小腸膽固醇吸收的分子機制，并為發(fā)展新型降膽固醇藥物提供了策略。

參與該研究的合作單位和人員包括新疆醫(yī)科大學的馬依彤教授和付真彥教授，生化與細胞所的許琛琦研究員和李伯良研究員。

該項研究工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委的經(jīng)費支持。

12月16日凌晨，國際學術(shù)期刊《自然·醫(yī)學》在線發(fā)表了中科院上海生物化學與細胞生物學研究所宋保亮團隊的最新發(fā)現(xiàn)：一種名叫“Numb”的蛋白控制著生命體內(nèi)膽固醇運輸?shù)膭恿ο到y(tǒng)，如能針對該蛋白制成膽固醇吸收抑制劑，將為高膽固醇人群帶來福音。

宋保亮團隊通過多年研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有一輛運輸膽固醇的“專用卡車”，NPC1L1蛋白質(zhì)是動力十足的“車頭”，尾隨著龐大的“車廂”——蛋白質(zhì)Flotillin1和Flotillin2，它們形成了一個蛋白復(fù)合物，能把細胞外的膽固醇召集到細胞質(zhì)膜上。

在宋保亮研究員的指導(dǎo)下，博士研究生李培山等發(fā)現(xiàn)，NPC1L1蛋白C端的一個特異性序列是控制“卡車”啟動的開關(guān)。在“卡車”沒有裝滿膽固醇前，這一開關(guān)被包在細胞質(zhì)膜中，處于關(guān)閉狀態(tài)，“卡車”不能啟動；而裝滿后，NPC1L1蛋白N端的感受器會立刻察覺，將信號傳到C端，C端的開關(guān)隨即與Numb蛋白結(jié)合，開啟“離合器”，“卡車”才正式上路。

研究組利用敲除了Numb基因的小鼠作為模型來研究膽固醇的吸收，發(fā)現(xiàn)“卡車”無法啟動，一直滯留在原地（小腸上皮細胞質(zhì)膜）。同時，小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平下降，能抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。研究組表示，這一發(fā)現(xiàn)為研發(fā)降低膽固醇的藥物提供了一種新的靶點和策略。