我科學家找到研發降膽固醇藥新路

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2014-01-04 09:42:00【大中小】

國際學術期刊Nature Medicine于12月16日凌晨，在線發表了中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所宋保亮研究組的研究論文。該研究發現一新的蛋白因子Numb在小腸膽固醇吸收過程中發揮重要作用。小腸組織特異性敲除Numb基因的小鼠從食物中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降，該小鼠能夠抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。

膽固醇是人體不可缺少的重要物質，它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸、維生素D以及甾醇激素的原料。但當人體中膽固醇水平過量時會導致高膽固醇血癥，進而引起動脈粥樣硬化、腦中風和冠心病。小腸組織從食物中過量攝取膽固醇是引起高膽固醇血癥的重要原因。NPC1L1蛋白是在小腸絨毛上負責運輸膽固醇的關鍵蛋白質，宋保亮研究組已經在CellMetabolism等期刊發表一系列研究論文，證明NPC1L1通過囊泡運輸將膽固醇從腸腔中運輸到細胞內。但是，膽固醇是如何引起NPC1L1內吞的還不清楚。

在宋保亮研究員的指導下，博士研究生李培山等利用體細胞遺傳學的方法鑒定出NPC1L1蛋白的C端有一個特異性內吞序列。進而通過酵母雙雜交篩選出與該序列直接結合的蛋白Numb。Numb通過連接NPC1L1-C和Clathrin，從而介導NPC1L1和膽固醇的內吞。在細胞中基因沉默Numb后顯著減慢NPC1L1的內吞和膽固醇的吸收。進一步，他們發現低膽固醇水平時，內吞序列結合質膜。NPC1L1蛋白N端結構域結合膽固醇后，NPC1L1發生構象變化，其C端的內吞序列從質膜中暴露出來，結合Numb，進而招募AP2和Clathrin等，起始NPC1L1的內吞。利用小腸組織特異性Numb基因敲除小鼠作為模型，他們發現該小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降。并且該小鼠能夠有效抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。在小鼠體內表達多肽競爭NPC1L1-Numb的結合，可有效抑制膽固醇吸收。該研究深入揭示了小腸膽固醇吸收的分子機制，并為發展新型降膽固醇藥物提供了策略。

參與該研究的合作單位和人員包括新疆醫科大學的馬依彤教授和付真彥教授，生化與細胞所的許琛琦研究員和李伯良研究員。

該項研究工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委的經費支持。

12月16日凌晨，國際學術期刊《自然·醫學》在線發表了中科院上海生物化學與細胞生物學研究所宋保亮團隊的最新發現：一種名叫“Numb”的蛋白控制著生命體內膽固醇運輸的動力系統，如能針對該蛋白制成膽固醇吸收抑制劑，將為高膽固醇人群帶來福音。

宋保亮團隊通過多年研究發現，人體內有一輛運輸膽固醇的“專用卡車”，NPC1L1蛋白質是動力十足的“車頭”，尾隨著龐大的“車廂”——蛋白質Flotillin1和Flotillin2，它們形成了一個蛋白復合物，能把細胞外的膽固醇召集到細胞質膜上。

在宋保亮研究員的指導下，博士研究生李培山等發現，NPC1L1蛋白C端的一個特異性序列是控制“卡車”啟動的開關。在“卡車”沒有裝滿膽固醇前，這一開關被包在細胞質膜中，處于關閉狀態，“卡車”不能啟動；而裝滿后，NPC1L1蛋白N端的感受器會立刻察覺，將信號傳到C端，C端的開關隨即與Numb蛋白結合，開啟“離合器”，“卡車”才正式上路。

研究組利用敲除了Numb基因的小鼠作為模型來研究膽固醇的吸收，發現“卡車”無法啟動，一直滯留在原地（小腸上皮細胞質膜）。同時，小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平下降，能抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。研究組表示，這一發現為研發降低膽固醇的藥物提供了一種新的靶點和策略。