為什么卡特的癌癥好了

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時間：2016-03-08 09:14:00【大中小】

去年12月6日，美國前總統(tǒng)Jimmy Carter發(fā)表聲明說，在使用默沙東的免疫檢查點PD-1抗體藥物Keytruda之后，此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤（melanoma）消失了。

Carter奇跡般的康復(fù)，一度使Keytruda成為抗癌“神藥”。今年2月26日，耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任陳列平教授在接受《知識分子》采訪時也表示：腫瘤免疫治療PD-1/PD-L1抗體正在成為最好的抗癌藥。

免疫系統(tǒng)作為人體基礎(chǔ)的疾病防御機制，在維護人體健康中有重要作用。由于癌細胞與正常細胞之間存在巨大的差異，因此人體免疫細胞可以根據(jù)癌細胞表面的特殊標志物識別出癌細胞，并將其殺死。然而，在癌細胞與免疫細胞漫長的搏殺過程中，癌細胞為了逃脫免疫細胞的追殺，也進化出躲避免疫細胞追殺的能力。比如說，抑制免疫細胞的活性，降低免疫細胞的殺傷力；再比如說，繼續(xù)突變，產(chǎn)生新的標志物，讓免疫細胞無法識別。這兩種方法在一定的范圍內(nèi)都有效，這也是人類一直沒有搞定癌癥的原因。

后來，人類為了戰(zhàn)勝癌癥，發(fā)明了免疫檢查點抑制療法，Carter就是這樣被治好的。然而，從事免疫治療研究的大牛們不得不面臨一個現(xiàn)實問題：抗PD治療并不是對所有晚期腫瘤病人都有效。

從目前的統(tǒng)計結(jié)果來看，PD-1/PD-L1抗體僅對20%~30%的肺癌患者有效果。如果該肺癌患者的腫瘤組織為PD-L1陽性，這一數(shù)字會提高到50%左右，與理想中的100%有較大差距。

PD-1/PD-L1抗體作為靶向治療藥物，頭頂著“精準治療”的光環(huán)。然而它在目標患者身上的治療效果，著實讓我們大跌眼鏡。當然，對于這一現(xiàn)象，目前也有兩個解釋。

第一個是：癌組織中攜帶靶點的細胞比率會影響治療效果。就拿默沙東的PD-1抗體藥物Keytruda來講，如果患者癌組織內(nèi)超過50%細胞PDL1陽性，45%的患者會出現(xiàn)腫瘤縮小或保持穩(wěn)定的情況；與之相比，對于不足50%細胞PDL1陽性的患者，只有16.5%的人出現(xiàn)上述效果；而對于那些很少細胞PDL1呈陽性的患者，這個比例就下降到10.7%左右。

第二個是：免疫細胞可識別的腫瘤標志物的多寡與分布。這一點是免疫細胞獵殺癌細胞關(guān)鍵的一步，然而目前對這部分的認識并不是十分清楚。直到倫敦學(xué)院大學(xué)聯(lián)合哈佛和麻省理工學(xué)院開展相關(guān)的研究，腫瘤標志才與免疫治療之間建立關(guān)系。

上周五（3月3日）他們的研究成果，在線刊登在《科學(xué)》雜志上：他們發(fā)現(xiàn)腫瘤新抗原（neoantigen，腫瘤標志物）的異質(zhì)性（heterogeneity）會對免疫治療的效果產(chǎn)生影響。

腫瘤組織在生長的過程中，會產(chǎn)生大量的基因突變，目前幾乎所有人都接受這一觀點。其中有一些基因的變異，會產(chǎn)生一些異常蛋白，當這些蛋白通過一定的路徑跑到癌細胞表面時，它就成了新抗原（neoantigen）。正是這些新抗原影響了PD-L1陽性患者對相應(yīng)藥物的響應(yīng)程度。那這又是如何影響的呢？

Nicholas McGranahan的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織的內(nèi)部實際上有很多新抗原，從幾十到數(shù)百不等（當然，實際可能比這個還要多）。根據(jù)基因突變的時間點來算，早期基因突變產(chǎn)生的新抗原可能在癌組織中更廣泛的存在，而相對較晚產(chǎn)生的基因突變產(chǎn)生的新抗原在癌組織中的比率相對較小。這就導(dǎo)致了一個現(xiàn)象，如果體內(nèi)免疫細胞可以識別早期基因突變導(dǎo)致的新抗原，就可以獵殺更多的癌細胞，此時患者的療效會更好；如果體內(nèi)免疫細胞更多的識別晚期基因變異產(chǎn)生的新抗原，獵殺的癌細胞會相對較少，這是就會出現(xiàn)響應(yīng)后復(fù)發(fā)，或者不響應(yīng)的的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象也叫癌癥的耐藥性。

在研究過程中，McGranahan團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中包含的早期新抗原越多，患者恢復(fù)的越好，反之亦然。

McGranahan團隊的這一新發(fā)現(xiàn)解釋了很多患者對免疫治療不響應(yīng)的原因。同時也為未來癌癥的精準治療指出了兩條新路子。第一條是找出廣泛分布于腫瘤細胞中的早期新抗原，并找到識別這種新抗原的免疫細胞，體外擴大培養(yǎng)之后，輸回患者體內(nèi)；第二條是根據(jù)新抗原合成疫苗，激發(fā)免疫細胞對攜帶有該抗原的癌細胞產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)。

然而，這兩種方法能否奏效也未可知，因為早在2012年就有人在研究新抗原，當時他們也是想利用新抗原開發(fā)疫苗，盡管他們不知道這里面的關(guān)系。在他們的研究中，他們根據(jù)50個新抗原制作疫苗，其中只有8個能夠激起小鼠的免疫反應(yīng)。這項研究表明，只有少部分新抗原可以激發(fā)免疫反應(yīng)。所以McGranahan團隊給我們的想象面臨著巨大的考驗。