西北農(nóng)大最新研究：保持大腦“青春”、延緩認知下降，或可通過限制這類氨基酸實現(xiàn)

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-04-12 13:01:00【大中小】

隨著人均壽命的延長和生育率的降低，21世紀以來世界“變老”的速度明顯加快。而隨著老年人的增多，炎癥、神經(jīng)生物學變化、飲食和生活方式等導致的年齡相關的認知能力下降和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生率也在上升。

已有研究表明，減少飲食中必需的氨基酸蛋氨酸（Met），即蛋氨酸限制（MR），可以延長酵母、果蠅和嚙齒動物的壽命，減少氧化損傷并改變大腦中的脂質(zhì)組成，增強神經(jīng)元的活力，改善高脂飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠的記憶損害。但是，MR對與年齡相關的認知功能下降是否存在保護作用及其潛在機制目前仍不清楚。

近日，來自我國西北農(nóng)林科技大學的研究人員在《Redox Biology》上發(fā)表了題為Methionine restriction alleviates age-associated cognitive decline via fibroblast growth factor 21的研究成果，其發(fā)現(xiàn)蛋氨酸限制可以通過激活營養(yǎng)因子FGF21而多方面顯著改善與神經(jīng)退行性疾病相關的認知能力下降。

蛋氨酸限制可以通過激活營養(yǎng)因子FGF21而多方面顯著改善與神經(jīng)退行性疾病相關的認知能力下降

為了明確MR對認知功能是否具有保護作用，研究人員對兩月齡、一年齡和十五月齡的小鼠進行為期三個月的MR飲食處理，并檢測其體重、脂質(zhì)等身體指標，同時通過莫里斯水迷宮、物體識別等行為測試對小鼠的認知能力進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，MR顯著改善了15月齡和18月齡小鼠（初始年齡為12個月和15個月）中由年齡引起的認知障礙，恢復了其衰老相關的自發(fā)性改變和物體識別測試指數(shù)的降低，同時也縮短了逃避潛伏期。

海馬體是認知功能的神經(jīng)基礎。研究人員通過對小鼠海馬染色發(fā)現(xiàn)，MR抑制了老年小鼠齒狀回區(qū)域的神經(jīng)元變性，之后通過透射電子顯微鏡對5、15和18月齡小鼠海馬突觸的超微結(jié)構(gòu)和線粒體形態(tài)進一步評估，以研究MR對突觸功能的影響。結(jié)果顯示，雖然MR對5月齡小鼠的突觸后密度沒有影響，但其顯著改善了15和18月齡衰老小鼠的海馬突觸超微結(jié)構(gòu)和線粒體的生物發(fā)生，使得PSD長度和寬帶增加、必需結(jié)構(gòu)蛋白Psd95表達上升、異常線粒體與正常線粒體的比率降低。

蛋氨酸的限制改善了老年小鼠海馬中突觸的超微結(jié)構(gòu)并改變了線粒體的生物發(fā)生

為了進一步研究MR是如何調(diào)節(jié)大腦中這些重要生物學途徑的，研究人員對小鼠海馬進行了轉(zhuǎn)錄組測序，分析后發(fā)現(xiàn)18月齡的對照小鼠和MR小鼠的基因表達模式呈相反狀態(tài)，在衰老MR小鼠海馬體中，隨年齡增長而增加的成纖維細胞生長因子1（Fgfr1）和其受體復合物β-klotho的表達水平被下調(diào)，而隨年齡而降低的成纖維細胞生長因子21（FGF21）的表達被顯著激活，其他海馬神經(jīng)結(jié)構(gòu)相關基因的表達也受到了影響。

由于炎癥和氧化穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)元細胞功能和認知功能也密切相關，研究人員對MR小鼠海馬中的炎性細胞因子及氧化標記物進行了檢測，發(fā)現(xiàn)MR降低了衰老導致的炎癥因子升高，同時激活了抗氧化劑防御系統(tǒng)，也降低了衰老小鼠皮質(zhì)中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和氧化損傷標記物水平。此外，其還通過線粒體膜電位觀察到FGF21改善了神經(jīng)細胞的氧化應激。這表明，F(xiàn)GF21可能是介導MR發(fā)揮其神經(jīng)保護功能的分子靶標。

之后，研究人員構(gòu)建了敲除衰老小鼠中的Fgf21，進一步探索MR的神經(jīng)保護功能是否需要FGF21激活。對小鼠進行行為測序、PSD觀察、氧化應激和炎癥水平檢測后，發(fā)現(xiàn)FGF21在改善與年齡有關的認知缺陷中起著關鍵作用，其能夠激活Nrf2信號傳導并減輕神經(jīng)炎癥和氧化應激，小鼠中FGF21的敲除也降低了其PSD長寬度，MR對認知功能的改善也被部分消除了。

簡而言之，該研究發(fā)現(xiàn)MR可以通過激活循環(huán)的FGF21進一步保護突觸超微結(jié)構(gòu)和增強線粒體生物發(fā)生基因、抑制神經(jīng)炎癥和氧化損傷，進而改善認知能力。該結(jié)果可能有助于開發(fā)新的飲食策略，以對抗衰老和某些神經(jīng)退行性疾病固有的認知衰退，獲得可觀的臨床價值。