細胞“巡航控制”系統保護神經細胞中的RNA水平
摘要：對轉錄緩沖的新見解有助于解釋細胞如何平衡體內的RNA水平。
我們體內的每個細胞都能夠開啟或關閉基因(DNA)，從而產生RNA，但當基因“開啟”到錯誤的水平時，就會導致各種各樣的健康問題。
Rett綜合征是一種罕見的神經發育疾病，隨著時間的推移，會導致女孩失去運動和語言技能。這種情況是由位于X染色體上的MECP2基因的遺傳變異引起的，導致大腦中受影響的神經細胞表達了超過1000個基因的錯誤水平。最終結果是，Rett綜合征患者的神經細胞比健康對照組更小，相互聯系更少，電活性更低。
在《自然通訊》上發表的一項研究中，詹姆斯·埃利斯博士實驗室病童醫院(SickKids)的研究人員表明，對于患有Rett綜合征的人來說，神經細胞有一種方法，可以通過一種稱為轉錄緩沖的過程來部分補償這些遺傳變化。
圖1 科學家們發現神經細胞可以通過轉錄緩沖的過程來部分補償遺傳變化
利用Rett綜合征患者的干細胞，研究人員培育了神經細胞，并采用了一種名為RATESeq的特殊RNA測序方法。在博士領導的合作實驗室的幫助下。Mike Wilson和Olivia Rissland, RATESeq使研究小組能夠直接測量細胞中新RNA的生成和分解速度。
“這項研究是世界上第一個結合人類疾病中轉錄和RNA分子分解測量的研究之一，”Deivid Rodrigues博士說，他是該論文的第一作者之一，也是SickKids發育與干細胞生物學項目的研究助理。“我們的發現揭示了令人興奮的新見解，即轉錄緩沖發生在Rett綜合征神經細胞中，是由RNA穩定性的變化驅動的。”
什么是轉錄緩沖?
RNA是通過一個叫做轉錄的過程合成的，這個過程發生在細胞核中。然后蛋白質結合RNA并將其運送到細胞質中，最終將其分解。
在Rett綜合征神經細胞中缺少MECP2基因的情況下，細胞核將基因打開到錯誤的水平，產生過多或過少的RNA。Rodrigues和共同第一作者Marat Mufteev，多倫多大學醫學遺傳學系的博士生，發現當錯誤水平的RNA被轉移到細胞質中時，它們的穩定性會發生變化。細胞在轉錄緩沖過程中平衡產生的RNA總量。
通過機器學習，研究人員發現轉錄緩沖利用蛋白質與RNA結合，并將其從細胞核運送到細胞質，在那里它們控制RNA的分解。在Rett綜合征中，只有大約一半的基因在轉錄上得到緩沖，導致RNA水平發生適度但有影響的兩倍變化。
圖2 RTT神經元轉錄速率的變化不會自動導致mRNA穩態的改變
“對于患有Rett綜合征的人來說，制造RNA的過程就像一個新手駕駛汽車，在加速和急剎車中掙扎，”詹姆斯·埃利斯博士解釋說，他是發育與干細胞生物學項目的首席作者和高級科學家。“一種緩和這些夸張動作的方法是使用可以保持恒定速度的‘巡航控制’系統。這是在人腦中通過轉錄緩沖完成的。”
“巡航控制”系統抵御RNA變化
通過保護如此多的基因的健康水平，轉錄緩沖起到了防御改變RNA產生的遺傳變異的作用，比如在Rett綜合征中看到的那些。它揭示了人類細胞中一種新的分子機制，這種機制也可能在典型發育過程中調節RNA水平方面發揮重要作用。
“雖然我們的研究目前僅限于Rett綜合征，但我們希望通過更好地理解轉錄緩沖，我們可以對典型細胞的發育和影響超出神經細胞的條件獲得新的見解，”埃利斯說。
研究人員指出，對緩沖機制的更深入了解可能有助于未來研究利用轉錄緩沖來幫助治療Rett綜合征的影響。
參考資料：
[1] Buffering of transcription rate by mRNA half-life is a conserved feature of Rett syndrome models
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