細(xì)胞“巡航控制”系統(tǒng)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞中的RNA水平

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-05-10 10:44:00【大中小】

摘要：對轉(zhuǎn)錄緩沖的新見解有助于解釋細(xì)胞如何平衡體內(nèi)的RNA水平。

我們體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都能夠開啟或關(guān)閉基因(DNA)，從而產(chǎn)生RNA，但當(dāng)基因“開啟”到錯(cuò)誤的水平時(shí)，就會導(dǎo)致各種各樣的健康問題。

Rett綜合征是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育疾病，隨著時(shí)間的推移，會導(dǎo)致女孩失去運(yùn)動和語言技能。這種情況是由位于X染色體上的MECP2基因的遺傳變異引起的，導(dǎo)致大腦中受影響的神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)了超過1000個(gè)基因的錯(cuò)誤水平。最終結(jié)果是，Rett綜合征患者的神經(jīng)細(xì)胞比健康對照組更小，相互聯(lián)系更少，電活性更低。

在《自然通訊》上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，詹姆斯·埃利斯博士實(shí)驗(yàn)室病童醫(yī)院(SickKids)的研究人員表明，對于患有Rett綜合征的人來說，神經(jīng)細(xì)胞有一種方法，可以通過一種稱為轉(zhuǎn)錄緩沖的過程來部分補(bǔ)償這些遺傳變化。

圖1 科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞可以通過轉(zhuǎn)錄緩沖的過程來部分補(bǔ)償遺傳變化

利用Rett綜合征患者的干細(xì)胞，研究人員培育了神經(jīng)細(xì)胞，并采用了一種名為RATESeq的特殊RNA測序方法。在博士領(lǐng)導(dǎo)的合作實(shí)驗(yàn)室的幫助下。Mike Wilson和Olivia Rissland, RATESeq使研究小組能夠直接測量細(xì)胞中新RNA的生成和分解速度。

“這項(xiàng)研究是世界上第一個(gè)結(jié)合人類疾病中轉(zhuǎn)錄和RNA分子分解測量的研究之一，”Deivid Rodrigues博士說，他是該論文的第一作者之一，也是SickKids發(fā)育與干細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的研究助理。“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了令人興奮的新見解，即轉(zhuǎn)錄緩沖發(fā)生在Rett綜合征神經(jīng)細(xì)胞中，是由RNA穩(wěn)定性的變化驅(qū)動的。”

什么是轉(zhuǎn)錄緩沖?

RNA是通過一個(gè)叫做轉(zhuǎn)錄的過程合成的，這個(gè)過程發(fā)生在細(xì)胞核中。然后蛋白質(zhì)結(jié)合RNA并將其運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)中，最終將其分解。

在Rett綜合征神經(jīng)細(xì)胞中缺少M(fèi)ECP2基因的情況下，細(xì)胞核將基因打開到錯(cuò)誤的水平，產(chǎn)生過多或過少的RNA。Rodrigues和共同第一作者M(jìn)arat Mufteev，多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系的博士生，發(fā)現(xiàn)當(dāng)錯(cuò)誤水平的RNA被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，它們的穩(wěn)定性會發(fā)生變化。細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄緩沖過程中平衡產(chǎn)生的RNA總量。

通過機(jī)器學(xué)習(xí)，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄緩沖利用蛋白質(zhì)與RNA結(jié)合，并將其從細(xì)胞核運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)，在那里它們控制RNA的分解。在Rett綜合征中，只有大約一半的基因在轉(zhuǎn)錄上得到緩沖，導(dǎo)致RNA水平發(fā)生適度但有影響的兩倍變化。

圖2 RTT神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄速率的變化不會自動導(dǎo)致mRNA穩(wěn)態(tài)的改變

“對于患有Rett綜合征的人來說，制造RNA的過程就像一個(gè)新手駕駛汽車，在加速和急剎車中掙扎，”詹姆斯·埃利斯博士解釋說，他是發(fā)育與干細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的首席作者和高級科學(xué)家。“一種緩和這些夸張動作的方法是使用可以保持恒定速度的‘巡航控制’系統(tǒng)。這是在人腦中通過轉(zhuǎn)錄緩沖完成的。”

“巡航控制”系統(tǒng)抵御RNA變化

通過保護(hù)如此多的基因的健康水平，轉(zhuǎn)錄緩沖起到了防御改變RNA產(chǎn)生的遺傳變異的作用，比如在Rett綜合征中看到的那些。它揭示了人類細(xì)胞中一種新的分子機(jī)制，這種機(jī)制也可能在典型發(fā)育過程中調(diào)節(jié)RNA水平方面發(fā)揮重要作用。

“雖然我們的研究目前僅限于Rett綜合征，但我們希望通過更好地理解轉(zhuǎn)錄緩沖，我們可以對典型細(xì)胞的發(fā)育和影響超出神經(jīng)細(xì)胞的條件獲得新的見解，”埃利斯說。

研究人員指出，對緩沖機(jī)制的更深入了解可能有助于未來研究利用轉(zhuǎn)錄緩沖來幫助治療Rett綜合征的影響。

參考資料：

[1] Buffering of transcription rate by mRNA half-life is a conserved feature of Rett syndrome models