摘要：最近，多項研究報道新發(fā)心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）和糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）與新冠肺炎有關(guān)。即使在沒有COVID-19感染的情況下，在新冠疫情期間的公共衛(wèi)生限制，包括“封鎖”或“居家”命令，改變了人們的飲食、運動習慣，提高了CVD和DM的患病風險。因此，需要進行對照研究，以評估COVID-19感染對心血管和糖尿病結(jié)果的長期影響，并考慮病例和對照之間的病前差異以及對照參與者隨時間的變化。

2022年7月19日，英國倫敦國王學院研究團隊在Plos Medicine發(fā)表題為“Cardiometabolic outcomes up to 12 months after COVID-19 infection. A matched cohort study in the UK”的研究成果（圖1）[1]。研究發(fā)現(xiàn)早期COVID-19感染導致糖尿病病例增加了81%，并在感染后4至12周內(nèi)保持在27%；早期COVID-19感染與總體心血管疾病病例增加6倍相關(guān)，其中肺栓塞增加11倍，房性心律失常增加6倍，靜脈血栓形成增加5倍；心血管疾病病例在感染COVID-19 4至12周后下降，并在感染后12周至1年內(nèi)恢復到基線水平或以下。

圖1 早期COVID-19感染導致糖尿病和心血管疾病病例增加（圖源：[1]）

研究人員在CPRD Aurum進行了一項基于人群的匹配隊列研究。CPRD Aurum是一個大型數(shù)據(jù)庫，其中包括英格蘭目前總共1356家家庭診所的綜合醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)。CPRD Aurum在2022年3月發(fā)布的版本中，約有1340萬注冊患者，數(shù)據(jù)覆蓋了英格蘭約20%的人口，在地理分布、貧困、年齡和性別方面普遍代表了一般人口。CPRD Aurum中COVID-19檢測結(jié)果會自動從實驗室傳輸?shù)交颊叩募彝ピ\所，CVD或DM的編碼記錄來自全科咨詢、醫(yī)院門診轉(zhuǎn)診和住院患者。

研究篩選了428650名沒有DM或CVD的COVID-19患者，并將其與428650名在年齡、性別和家庭實踐方面的對照患者單獨匹配，并隨訪至2022年1月；差異分析估計了COVID-19的凈效應，考慮了基線差異、年齡、種族、吸煙、體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、收縮壓、查爾森評分、指數(shù)月份和匹配集；隨訪時間分為索引日期至第4周（“acute COVID-19”）、索引日期5至12周（“post-acute COVID-19”）和索引日期13至52周（“long 2019 COVID-19”）。

研究發(fā)現(xiàn)：

1、在COVID-19確診后的前4周內(nèi)，糖尿病和心血管疾病發(fā)病率急劇上升

在索引日期之前的時期內(nèi)，COVID-19患者的糖尿病發(fā)病率略高于對照組參與者，心血管疾病的發(fā)病率也觀察到類似的差異；在COVID-19確診后的前4周內(nèi)，糖尿病發(fā)病率急劇上升，心血管疾病的發(fā)病率更大；在COVID-19確診后的第一年剩余時間內(nèi)，COVID-19病例的DM發(fā)病率仍然高于對照組，CVD發(fā)病率下降至確診前值（圖2）。

圖2 COVID-19感染前后對照組和實驗組DM和CVD發(fā)病率（圖源：[1]）
注：紅色代表COVID-19患者，藍色代表對照組

2、糖尿病發(fā)病率在COVID-19急性期和恢復期均保持在較高水平

將DM和CVD的發(fā)病率匯總為4個時期：索引日期之前、索引日期后4周內(nèi)、索引日期后5至12周內(nèi)和索引日期后13至52周內(nèi)。在索引日期之前，后來確診COVID-19患者的糖尿病發(fā)病率為每十萬名每周15.81例，而未發(fā)展為COVID的對照組為11.32例。病例和對照組的CVD發(fā)病率分別為每十萬名每周14.07例和每十萬名每周7.58例；在COVID-19確診后的前4周內(nèi)，DM發(fā)病率每十萬名每周23.79例，CVD的發(fā)病率增加到76.92例；5至12周和13至52周期間，CVD發(fā)病率分別下降至每十萬名每周22.06例和12.63例。因此，在COVID-19診斷后的13至52周期間，CVD的總體發(fā)病率下降至病前水平或更低；在同一時期，DM的發(fā)病率似乎保持在較高水平：在COVID-19急性期后每十萬名每周19.54例和長期COVID期間每十萬名每周19.57例（圖3）。

圖3 COVID-19病例和對照組的DM和CVD事件和比率。（圖源：[1]）

3、心血管疾病發(fā)病率在COVID-19感染4周內(nèi)急劇升高，后恢復平穩(wěn)

在急性COVID-19期間，肺栓塞增幅最大：每十萬名每周34.67例。該值高于房性心律失常每十萬名每周13.93例、靜脈血栓形成每十萬名每周8.84例、心肌梗塞和缺血性心臟病每十萬名每周6.57例、中風每十萬名每周6.68例、心臟驟停每十萬名每周3.80例以及心肌病和心肌炎每十萬名每周2.21例。雖然新冠病毒對CVD類別的相對影響不同，但每種CVD類別的發(fā)病率變化的時間過程相似（圖4）。

圖4 新冠感染前后不同種類CVD的發(fā)病率。（圖源：[1]）

4、協(xié)變量調(diào)整后，CVD和DM發(fā)生率比率幾乎沒有變化

根據(jù)年齡、性別、種族、吸煙、BMI、血壓和Charlson合并癥評分調(diào)整了CVD和DM估計發(fā)病率比率。在考慮到病例和對照之間以及基線指數(shù)前期和隨訪之間的潛在差異后，急性COVID-19對CVD發(fā)病率的凈影響為5.82，對DM發(fā)病率的凈影響為1.81。在確診后5至12周期間，調(diào)整后的CVD發(fā)病率比率下降至1.49，DM為1.27。在確診后13至52周期間，CVD的調(diào)整發(fā)病率比為0.80，DM為1.07。協(xié)變量調(diào)整導致估計的事件發(fā)生率比率幾乎沒有變化，差異分析已經(jīng)考慮到風險的基線差異。

在COVID-19前期，當單獨分析CVD時，肺栓塞、房性心律失常、靜脈血栓形成、心肌梗死、心力衰竭和中風發(fā)病率有所增加。在COVID-19診斷后的5至12周內(nèi)，發(fā)病率均大幅下降。

此項研究發(fā)現(xiàn)COVID-19早期的DM病例數(shù)增加了81%，并在隨后4至12周內(nèi)保持在27%，DM發(fā)病率至少在12周內(nèi)持續(xù)保持升高；COVID-19感染與總體心血管診斷增加6倍相關(guān)，其中肺栓塞增加11倍，房性心律失常增加6倍，靜脈血栓形成增加5倍，而且這些風險將持續(xù)存在3個月。CVD診斷在COVID-19感染后4至12周下降，并在感染后12周至1年恢復到基線水平或以下。

這項研究利用大型的、基于人群的縱向數(shù)據(jù)資源，匹配分析了在COVID-19感染后長達1年內(nèi)死亡率和新的CVD和DM案例。但是，該研究利用了具有一些局限性的臨床記錄。COVID-19參與者可能主要包括有癥狀的病例以及檢測結(jié)果呈陽性的有癥狀和無癥狀病例；PCR檢測與患者特征相關(guān)，依賴PCR確認來選擇參與者可能會導致偏倚；對照組可能存在感染未確診或無癥狀的COVID-19感染的情況，尤其是在檢測不廣泛的大流行早期階段；研究無法獲得二級保健處方的數(shù)據(jù)，因此可能會低估糖皮質(zhì)激素的暴露量；沒有足夠的酒精使用、飲食、身體活動和血脂參數(shù)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可能是觀察到關(guān)聯(lián)的混雜因素；確診COVID-19的患者通常不如對照組健康，這可能部分解釋了心臟代謝結(jié)果的差異；新冠病毒變體可能與不同的生物醫(yī)學和臨床結(jié)果相關(guān)。

[1] Rezel-Potts E, Douiri A, Sun X, et al. Cardiometabolic outcomes up to 12 months after COVID-19 infection. A matched cohort study in the UK. PLoS Med. 2022 Jul 19;19(7):e1004052. doi: 10.1371/journal.pmed.1004052. PMID: 35853019; PMCID: PMC9295991.