血清素的秘密:TAAR1對精神障礙的隱性影響

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-01-17 09:47:00【大中小】

摘要：一項研究發現，抗精神病藥物阿塞那平(asenapine)可能通過TAAR1受體起作用，從而揭示了人類和嚙齒動物TAAR1之間的關鍵差異。

西奈山伊坎大學的科學家們用CryoEM拍攝了藥物如何與TAAR1受體結合的詳細照片。他們還發現，抗精神病藥物阿塞那平出人意料地激活了TAAR1，這可能有助于阿塞那平的治療效果。研究揭示了TAAR1，指出了藥物開發中潛在的增強機會。

西奈山伊坎醫學院的研究人員發現了抗精神病藥物阿塞那平的潛在作用機制，阿塞那平可能是藥物使用和神經精神疾病的治療靶點。這一發現可能為開發針對相同途徑的改進藥物鋪平道路。

他們的研究結果詳細發表在1月2日的《自然通訊》(Nature Communications)網絡版上。研究表明，一種被稱為TAAR1受體的腦蛋白(一種已知調節大腦關鍵獎賞通路中多巴胺信號的藥物靶點)與臨床前嚙齒類動物模型(通常用于藥物測試)相比，在人類身上存在顯著差異。

圖1 人類微量胺相關受體1激活的分子基礎

該研究建議考慮藥物受體相互作用的物種特異性差異，并進一步研究阿塞那平影響身體的方式，作為潛在治療改進的步驟。

“在研究TAAR1的功能和結構特性時，我們的研究旨在更多地闡明其機制和藥理學，”該研究的第一作者、伊坎西奈山的博士候選人 Gregory Zilberg說。“我們的發現可能會指導新型TAAR1藥物的開發，并促使更多類似阿塞那平的藥物的探索。”

利用先進的技術研究TAAR1的結構和功能，研究人員確定了三個重要的元素。首先，嚙齒動物和人類TAAR1之間存在差異，這可能會影響臨床前模型研究如何轉化為人類。其次，TAAR1與血清素和多巴胺受體的關系比之前認為的要密切得多。這表明，幾種以血清素為靶點的藥物可能具有未知的治療效果或副作用，實際上是由于它們在TAAR1上的作用。

圖2 hTA1-Gs復合物的藥理學和結構特征

最后，研究人員強調，臨床使用的抗精神病藥物阿塞那平意外地顯示出TAAR1的強烈激活，這表明事實上，這種靶向5 -羥色胺和多巴胺的抗精神病藥物可能從TAAR1的激活中獲得一些治療效果。如果在進一步的研究中得到證實，這可能為其在其他與taar1相關的治療應用中的潛力開辟新的可能性，例如在物質使用障礙中的使用，以及開發新的基于阿塞那平的藥物。

研究人員指出，缺乏關于TAAR1在嚙齒動物和人類中如何起作用的差異的信息，并強調這些差異中的一些可以解釋為什么TAAR1的臨床前數據尚未成功轉化為有效的人類治療方法。接下來，研究人員計劃研究TAAR1在細胞中的位置，以及它在影響血清素和多巴胺信號傳導中的確切作用。

“這項研究為理解TAAR1提供了重大飛躍，為藥物開發提供了潛在途徑，并鼓勵進一步研究其治療應用，”伊坎西奈山藥理學和神經科學助理教授Daniel Wacker博士說。“隨著我們工作的進展，我們預計它可能在形成針對TAAR1的新藥開發中發揮關鍵作用，并為類似阿塞那平的藥物如何起作用提供有價值的見解。”

參考資料

[1] “Molecular basis of human trace amine-associated receptor 1 activation” by Gregory Zilberg, Alexandra K. Parpounas, Audrey L. Warren, Shifan Yang and Daniel Wacker, 2 January 2024, Nature Communications.