新突破！eLife解析：科學家發現與兒童自閉癥相關的新基因！

來源：作者：人氣：-發表時間：2021-01-06 15:23:00【大中小】

來源：生物探索

在我國，約有超過200萬0-14歲的兒童被診斷出患有自閉癥（又稱為孤獨癥譜系障礙，ASD），且數量逐年攀升。這是一種神經發育障礙，會導致社會交流困難，語言發育落后，以及重復刻板的行為。作為遺傳性最強的神經精神疾病之一，成千上萬的常見或罕見性遺傳變異都會導致ASD風險。但由于ASD具有高表型和遺傳異質性，導致疾病的基礎基因的鑒定非常繁瑣，目前為止，僅有約30％的病例可以通過已知的基因突變來解釋。

近日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心和英國倫敦大學學院的研究人員在《eLife》上發表了題為KDM5A mutations identified in autism spectrum disorder using forward genetics的研究成果，其使用正向遺傳學的方法，鑒定出一個與ASD有關的新基因KDM5A，其編碼染色質重塑劑，對于基因表達和大腦發育至關重要。

為了鑒定出新的候選ASD基因，研究人員使用乙基亞硝基脲(ENU)對小鼠進行誘變并繁育至3代，然后對一代和二三代小鼠分別進行外顯子測序和基因分型，結合三代小鼠（G3）超聲波發聲（USV）的能力和筑巢的質量，從中篩選出了8個譜系共350只G3小鼠，其USV峰值頻率降低和筑巢能力受損，攜帶有409個突變，通過線性回歸模型檢測與基因型相關的表型變異，并從中確定了Kdm5a是具有異常USV和筑巢行為的致病性等位基因變體，具有編碼染色質重塑劑的功能。

然后研究人員通過生成KDM5A敲除小鼠，對該基因的生理功能進行了驗證。發現與對照小鼠相比，其體重、體長以及腦與體重的比率均較為正常，但USV發射峰值頻率較低，且USV數量顯著降低84%，此外，敲除小鼠還表現出明顯的ASD表型，包括自我修飾時間更長，具有重復行為，且與新型伴侶小鼠的互動時間顯著減少約50%，莫里斯水迷宮測試也表明該基因敲除小鼠在學習和記憶方面均表現出嚴重的殘疾。

對KDM5A在神經元發育中的作用進一步評估，結果表明Kdm5a敲除小鼠的皮質神經元的樹突復雜性嚴重降低近67%，皮質神經元的樹突長度也顯著減少近50%，樹突棘密度也減少了約33%。

由于這是KDM5A首次被發現與ASD相關，因此研究人員調查了自閉癥患者中是否存在KDM5A突變。通過國際間科研團隊的合作，研究人員鑒定出9名患有ASD和病因性KDM5A突變的患者，這些患者在臨床上均表現為ASD和一系列神經發育障礙的表型，包括完全缺乏言語，智力殘疾和發育遲緩等。進一步分析，發現這些患者中KDM5A的錯義突變導致了KDM5A轉錄本和蛋白質丟失或表達量降低。

該研究的通訊作者Maria H Chahrour表示：“我們已經鑒定出一種新的自閉癥基因亞型，我們將尋找更多的KDM5A突變患者，通過更好地了解KDM5A在大腦中的作用，科學家們也許能夠找到一個靶標來協助研究治療ASD的可能方法。我們也將繼續篩選這些動物的ASD基因，從理論上找到每個在社會行為和認知中起作用的基因，這也是我們的終極目標。”