摘要：與健康人群相比，免疫功能低下群體存在長(zhǎng)期感染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn)，在病毒的持續(xù)性感染中，部分感染者體內(nèi)很有可能會(huì)出現(xiàn)多種攜帶關(guān)鍵突變的新冠病毒。因此，我們不得不思考，新冠病毒在免疫抑制人群體內(nèi)的進(jìn)化，是否會(huì)在新冠病毒的變異過(guò)程中起著關(guān)鍵作用呢？

研究人員指出，免疫抑制群體存有長(zhǎng)期感染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn)，在持續(xù)性感染的過(guò)程中可能會(huì)導(dǎo)致新冠病毒新變體出現(xiàn)。由于全球存在大量患有先天性或獲得性免疫抑制的人群，因此有必要分析免疫抑制與高傳播性或更致病性新冠變體的產(chǎn)生之間究竟存在何種關(guān)聯(lián)。

近日，國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊The Lancet發(fā)表了一篇題為“Where is the next SARS-CoV-2 variant of concern?”（圖1）的評(píng)論文章。文章表示，免疫力低下的新冠感染者體內(nèi)可能正在進(jìn)化著下一代新冠變異體[1]。評(píng)論中提到，新冠大流行的特點(diǎn)是一波又一波的新型變異毒株不斷侵襲人們，而目前的初步數(shù)據(jù)表明，這些新冠病毒變體很可能有部分來(lái)自于新冠病毒的長(zhǎng)期感染者，比如某些免疫力低下的感染者。

圖1 文章截圖（圖源：The Lancet）

文章中提到，免疫功能較低的群體，比如艾滋病毒感染者或接受器官移植者，這些群體由于免疫力低下其免疫系統(tǒng)可能很難阻止新冠病毒的持續(xù)性感染。初步數(shù)據(jù)表明，新冠病毒在免疫力低下感染者體內(nèi)可能會(huì)持續(xù)數(shù)月。然而，隨著時(shí)間的推移，新冠病毒很可能會(huì)在這些免疫力低下的感染者體內(nèi)獲得新突變，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)逃避免疫介導(dǎo)的中和并不斷提升其自身感染人類(lèi)細(xì)胞的能力。

此外，由于免疫力低下感染者體內(nèi)持續(xù)感染中的病毒種群大小不受傳播瓶頸的限制，與在一般健康人群體內(nèi)相比，免疫力低下感染者體內(nèi)新冠病毒的突變速度會(huì)加快。因此，這種持續(xù)變異通常會(huì)讓病毒產(chǎn)生相當(dāng)大的基因新穎性。盡管單個(gè)宿主內(nèi)病毒的進(jìn)化壓力可能不同于宿主之間傳播的適應(yīng)，但有理由假設(shè)下一個(gè)“關(guān)切變異株”很可能會(huì)來(lái)自于具有高度遺傳多樣性、具有耐藥性的感染者群體[1]。

就在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過(guò)的一篇文章中，學(xué)者們也呼吁要重點(diǎn)關(guān)注免疫功能低下的人群，病毒在這些人體中的持續(xù)性感染會(huì)為新病毒的出現(xiàn)提供溫床。報(bào)告作者M(jìn)organe Rolland博士表示：“在免疫功能低下的人群中觀察到的部分免疫反應(yīng)，為病毒的進(jìn)化變異創(chuàng)造了獨(dú)特的環(huán)境，病毒能夠在免疫受損的個(gè)體中持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，并發(fā)展為攜帶一系列突變的變異株。”

“持續(xù)新冠”是一種比較罕見(jiàn)的情況，與“長(zhǎng)期新冠”不同。在長(zhǎng)期新冠中，一般認(rèn)為病毒已經(jīng)從感染者體內(nèi)清除，但是仍然存在相關(guān)癥狀；而持續(xù)新冠則意味著病毒在持續(xù)、活躍地復(fù)制。對(duì)于免疫功能受損地感染者來(lái)說(shuō)，其面臨持續(xù)性病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。

今年4月份，有報(bào)告指出一名免疫系統(tǒng)嚴(yán)重衰弱的英國(guó)患者持續(xù)感染新冠病毒長(zhǎng)達(dá)505天，這一病例的病毒感染情況凸顯了保護(hù)弱勢(shì)人群免受新冠病毒感染的重要性。為弄清楚其中相關(guān)性，英國(guó)蓋伊和圣托馬斯國(guó)民保健信托基金會(huì)傳染病專家斯奈爾研究團(tuán)隊(duì)，調(diào)查了持續(xù)性感染新冠病毒的人群體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)哪些突變，以及變體是否會(huì)出現(xiàn)進(jìn)化。他們的研究涉及9名持續(xù)感染時(shí)間至少8周的新冠感染者，這些感染者都存在因器官移植、艾滋病毒、癌癥或其他疾病的治療而導(dǎo)致免疫功能低下的問(wèn)題。

研究人員每次對(duì)感染者進(jìn)行測(cè)試時(shí)，都會(huì)對(duì)感染者體內(nèi)病毒進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定感染的是同一病毒而不是多次感染。最終基因測(cè)序結(jié)果顯示，這些感染者體內(nèi)的新冠病毒會(huì)隨著時(shí)間的推移變化。遺傳分析顯示，在這9名感染者中，有5名感染者體內(nèi)病毒至少出現(xiàn)一次突變，感染天數(shù)長(zhǎng)達(dá)505天的感染者體內(nèi)被檢測(cè)出攜帶10種突變[3]。據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)表示，免疫功能較差的感染者比較容易長(zhǎng)期感染新冠病毒，且容易發(fā)生突變，他們也因此懷疑有些變體很有可能就是來(lái)源于此。斯奈爾指出：“我們確實(shí)需要注意，有些人更容易受到持續(xù)感染和嚴(yán)重疾病等問(wèn)題的影響”。

國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊The Lancet Microbe發(fā)表了一篇來(lái)自法國(guó)里昂醫(yī)院的通訊，題為“Sotrovimab drives SARS-CoV-2 omicron variant evolution in immunocompromised patients”（圖2）。在這篇通訊中，研究人員報(bào)告了免疫力低下的新冠感染者在接受Sotrovimab單藥治療后，其體內(nèi)的新冠變異毒株奧密克戎出現(xiàn)了變異進(jìn)化，在刺突蛋白337和340位點(diǎn)上迅速產(chǎn)生了耐藥突變，進(jìn)而對(duì)Sotrovimab產(chǎn)生了極強(qiáng)的抗藥性[4]。

圖2 通訊截圖（圖源：The Lancet Microbe）

由于Sotrovimab是少數(shù)幾個(gè)對(duì)廣泛流行的奧密克戎BA.1依舊有效的單克隆抗體藥物之一，因而檢測(cè)突變的流行情況至關(guān)重要。從2021年12月至2022年3月，作為法國(guó)國(guó)家呼吸道病毒中心在里昂地區(qū)醫(yī)院進(jìn)行病毒常規(guī)基因組監(jiān)測(cè)的一部分，研究者在18882個(gè)奧密克戎BA.1病毒基因中發(fā)現(xiàn)24個(gè)存在刺突蛋白340和337位點(diǎn)突變的病毒基因，出現(xiàn)頻率為0.13%。在4025個(gè)奧密克戎BA.2病毒基因中發(fā)現(xiàn)1個(gè)存在刺突蛋白340和337位點(diǎn)突變的病毒基因，出現(xiàn)頻率為0.02%。尤為值得注意的是，這25個(gè)攜帶刺突蛋白337和340位點(diǎn)突變的病毒基因樣本對(duì)應(yīng)的18名新冠感染者中，有8名感染者存在可用臨床數(shù)據(jù)，且他們都存在免疫功能低下的問(wèn)題。這8名患者在出現(xiàn)癥狀后0-10天接受了Sotrovimab治療，6名患者在治療前不存在刺突蛋白337和340位點(diǎn)的突變，但在治療5-18天后，他們體內(nèi)的新冠病毒以6%-100%的頻率檢測(cè)到帶有刺突蛋白337和340位點(diǎn)突變的奧密克戎病毒[4]。

對(duì)此結(jié)果，研究人員表示，選擇抗性病毒逃逸變體的出現(xiàn)與新冠病毒持續(xù)排毒時(shí)間有關(guān)，有些感染者的排毒周期長(zhǎng)達(dá)43天，只有一名感染者在第24天輸注恢復(fù)期血漿后清除了病毒感染。這些結(jié)果表明，Sotrovimab可以快速選擇BA.1和BA.2中337和340位點(diǎn)的突變。并且，值得注意的是，這些突變僅僅在接受Sotrovimab治療的免疫功能低下的感染者體內(nèi)出現(xiàn)。正因?yàn)槿绱耍芯咳藛T表示，對(duì)于單克隆抗體作為免疫功能低下群體的單一治療方法應(yīng)該重新加以評(píng)估。他們還認(rèn)為，對(duì)接受單克隆抗體治療的免疫功能低下的感染者應(yīng)加強(qiáng)病毒血隨訪，包括病毒測(cè)序和病毒載量評(píng)估。

當(dāng)下，我們還并未完全戰(zhàn)勝新冠病毒，由于病毒的突變性，想要完全戰(zhàn)勝新冠病毒或許我們還有很長(zhǎng)的一段路需要走。積極研發(fā)新冠疫苗以及新冠特效藥非常重要，這是有效防控新冠病毒的兩道重要防線，但同時(shí)也需要關(guān)注部分特殊群體，比如免疫抑制人群，關(guān)注并有效保護(hù)這部分特殊群體，或許也是有效防控新冠病毒的一個(gè)重要手段。

[1]Dennehy JJ, Gupta RK, Hanage WP, et al. Where is the next SARS-CoV-2 variant of concern? Lancet. 2022 May 21;399(10339):1938-1939. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00743-7. PMID: 35598619; PMCID: PMC9119661.
[2]英國(guó)一患者持續(xù)感染新冠長(zhǎng)達(dá)505天
[3]最新發(fā)現(xiàn)！免疫力低容易長(zhǎng)期感染新冠病毒更容易突變,科學(xué)家解讀食用菌是如何增強(qiáng)免疫系統(tǒng)！
[4]Destras G, Bal A, Simon B, et al. Sotrovimab drives SARS-CoV-2 omicron variant evolution in immunocompromised patients. Lancet Microbe. 2022 May 27:S2666-5247(22)00120-3. doi: 10.1016/S2666-5247(22)00120-3. Epub ahead of print. PMID: 35636438; PMCID: PMC9142137.