摘要：與健康人群相比，免疫功能低下群體存在長期感染新冠病毒的風險，在病毒的持續性感染中，部分感染者體內很有可能會出現多種攜帶關鍵突變的新冠病毒。因此，我們不得不思考，新冠病毒在免疫抑制人群體內的進化，是否會在新冠病毒的變異過程中起著關鍵作用呢？

研究人員指出，免疫抑制群體存有長期感染新冠病毒的風險，在持續性感染的過程中可能會導致新冠病毒新變體出現。由于全球存在大量患有先天性或獲得性免疫抑制的人群，因此有必要分析免疫抑制與高傳播性或更致病性新冠變體的產生之間究竟存在何種關聯。

近日，國際權威醫學期刊The Lancet發表了一篇題為“Where is the next SARS-CoV-2 variant of concern?”（圖1）的評論文章。文章表示，免疫力低下的新冠感染者體內可能正在進化著下一代新冠變異體[1]。評論中提到，新冠大流行的特點是一波又一波的新型變異毒株不斷侵襲人們，而目前的初步數據表明，這些新冠病毒變體很可能有部分來自于新冠病毒的長期感染者，比如某些免疫力低下的感染者。

圖1 文章截圖（圖源：The Lancet）

文章中提到，免疫功能較低的群體，比如艾滋病毒感染者或接受器官移植者，這些群體由于免疫力低下其免疫系統可能很難阻止新冠病毒的持續性感染。初步數據表明，新冠病毒在免疫力低下感染者體內可能會持續數月。然而，隨著時間的推移，新冠病毒很可能會在這些免疫力低下的感染者體內獲得新突變，因為它們可能會逃避免疫介導的中和并不斷提升其自身感染人類細胞的能力。

此外，由于免疫力低下感染者體內持續感染中的病毒種群大小不受傳播瓶頸的限制，與在一般健康人群體內相比，免疫力低下感染者體內新冠病毒的突變速度會加快。因此，這種持續變異通常會讓病毒產生相當大的基因新穎性。盡管單個宿主內病毒的進化壓力可能不同于宿主之間傳播的適應，但有理由假設下一個“關切變異株”很可能會來自于具有高度遺傳多樣性、具有耐藥性的感染者群體[1]。

就在《新英格蘭醫學雜志》曾發表過的一篇文章中，學者們也呼吁要重點關注免疫功能低下的人群，病毒在這些人體中的持續性感染會為新病毒的出現提供溫床。報告作者Morgane Rolland博士表示：“在免疫功能低下的人群中觀察到的部分免疫反應，為病毒的進化變異創造了獨特的環境，病毒能夠在免疫受損的個體中持續數周或數月，并發展為攜帶一系列突變的變異株。”

“持續新冠”是一種比較罕見的情況，與“長期新冠”不同。在長期新冠中，一般認為病毒已經從感染者體內清除，但是仍然存在相關癥狀；而持續新冠則意味著病毒在持續、活躍地復制。對于免疫功能受損地感染者來說，其面臨持續性病毒感染的風險較高[2]。

今年4月份，有報告指出一名免疫系統嚴重衰弱的英國患者持續感染新冠病毒長達505天，這一病例的病毒感染情況凸顯了保護弱勢人群免受新冠病毒感染的重要性。為弄清楚其中相關性，英國蓋伊和圣托馬斯國民保健信托基金會傳染病專家斯奈爾研究團隊，調查了持續性感染新冠病毒的人群體內會出現哪些突變，以及變體是否會出現進化。他們的研究涉及9名持續感染時間至少8周的新冠感染者，這些感染者都存在因器官移植、艾滋病毒、癌癥或其他疾病的治療而導致免疫功能低下的問題。

研究人員每次對感染者進行測試時，都會對感染者體內病毒進行基因檢測，以確定感染的是同一病毒而不是多次感染。最終基因測序結果顯示，這些感染者體內的新冠病毒會隨著時間的推移變化。遺傳分析顯示，在這9名感染者中，有5名感染者體內病毒至少出現一次突變，感染天數長達505天的感染者體內被檢測出攜帶10種突變[3]。據此，研究團隊表示，免疫功能較差的感染者比較容易長期感染新冠病毒，且容易發生突變，他們也因此懷疑有些變體很有可能就是來源于此。斯奈爾指出：“我們確實需要注意，有些人更容易受到持續感染和嚴重疾病等問題的影響”。

國際權威學術期刊The Lancet Microbe發表了一篇來自法國里昂醫院的通訊，題為“Sotrovimab drives SARS-CoV-2 omicron variant evolution in immunocompromised patients”（圖2）。在這篇通訊中，研究人員報告了免疫力低下的新冠感染者在接受Sotrovimab單藥治療后，其體內的新冠變異毒株奧密克戎出現了變異進化，在刺突蛋白337和340位點上迅速產生了耐藥突變，進而對Sotrovimab產生了極強的抗藥性[4]。

圖2 通訊截圖（圖源：The Lancet Microbe）

由于Sotrovimab是少數幾個對廣泛流行的奧密克戎BA.1依舊有效的單克隆抗體藥物之一，因而檢測突變的流行情況至關重要。從2021年12月至2022年3月，作為法國國家呼吸道病毒中心在里昂地區醫院進行病毒常規基因組監測的一部分，研究者在18882個奧密克戎BA.1病毒基因中發現24個存在刺突蛋白340和337位點突變的病毒基因，出現頻率為0.13%。在4025個奧密克戎BA.2病毒基因中發現1個存在刺突蛋白340和337位點突變的病毒基因，出現頻率為0.02%。尤為值得注意的是，這25個攜帶刺突蛋白337和340位點突變的病毒基因樣本對應的18名新冠感染者中，有8名感染者存在可用臨床數據，且他們都存在免疫功能低下的問題。這8名患者在出現癥狀后0-10天接受了Sotrovimab治療，6名患者在治療前不存在刺突蛋白337和340位點的突變，但在治療5-18天后，他們體內的新冠病毒以6%-100%的頻率檢測到帶有刺突蛋白337和340位點突變的奧密克戎病毒[4]。

對此結果，研究人員表示，選擇抗性病毒逃逸變體的出現與新冠病毒持續排毒時間有關，有些感染者的排毒周期長達43天，只有一名感染者在第24天輸注恢復期血漿后清除了病毒感染。這些結果表明，Sotrovimab可以快速選擇BA.1和BA.2中337和340位點的突變。并且，值得注意的是，這些突變僅僅在接受Sotrovimab治療的免疫功能低下的感染者體內出現。正因為如此，研究人員表示，對于單克隆抗體作為免疫功能低下群體的單一治療方法應該重新加以評估。他們還認為，對接受單克隆抗體治療的免疫功能低下的感染者應加強病毒血隨訪，包括病毒測序和病毒載量評估。

當下，我們還并未完全戰勝新冠病毒，由于病毒的突變性，想要完全戰勝新冠病毒或許我們還有很長的一段路需要走。積極研發新冠疫苗以及新冠特效藥非常重要，這是有效防控新冠病毒的兩道重要防線，但同時也需要關注部分特殊群體，比如免疫抑制人群，關注并有效保護這部分特殊群體，或許也是有效防控新冠病毒的一個重要手段。

[1]Dennehy JJ, Gupta RK, Hanage WP, et al. Where is the next SARS-CoV-2 variant of concern? Lancet. 2022 May 21;399(10339):1938-1939. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00743-7. PMID: 35598619; PMCID: PMC9119661.
[2]英國一患者持續感染新冠長達505天
[3]最新發現！免疫力低容易長期感染新冠病毒更容易突變,科學家解讀食用菌是如何增強免疫系統！
[4]Destras G, Bal A, Simon B, et al. Sotrovimab drives SARS-CoV-2 omicron variant evolution in immunocompromised patients. Lancet Microbe. 2022 May 27:S2666-5247(22)00120-3. doi: 10.1016/S2666-5247(22)00120-3. Epub ahead of print. PMID: 35636438; PMCID: PMC9142137.