原研藥、仿制藥、生物制劑：螳螂捕蟬，黃雀在后？

來(lái)源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2015-02-09 09:14:00【大中小】

對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，過(guò)去的20世紀(jì)可謂是小分子藥物的世紀(jì)。確定一種性質(zhì)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的可以醫(yī)治一批患者的化合物、申請(qǐng)專利、攫取豐厚利潤(rùn)，醫(yī)藥業(yè)正是借此而欣欣向榮，2012年后，總值530億美元的原研藥失去專利保護(hù)，2014又將有340億美元的專利藥面臨專利懸崖。

一波新的生物制劑有望獲得FDA批準(zhǔn)，并走向醫(yī)生處方。這勢(shì)必?cái)嚲?015醫(yī)藥市場(chǎng)。

原研藥例如立普妥、西樂(lè)葆等長(zhǎng)期受市場(chǎng)檢驗(yàn)，療效確切，患者已經(jīng)非常熟悉這些救命藥，這正是原藥的優(yōu)勢(shì)，但專利到期后市場(chǎng)難免受仿制藥蠶食，仿制藥節(jié)省了高昂的研發(fā)費(fèi)用和漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，因此在價(jià)格定位上較原研藥更有優(yōu)勢(shì)，經(jīng)過(guò)市場(chǎng)開拓甚至能夠達(dá)到與原研藥分庭抗禮的市場(chǎng)份額。仿制藥螳螂捕蟬（原研藥）已經(jīng)成為很多醫(yī)藥企業(yè)成功的支撐點(diǎn)，快速尋找新型藥物以取代專利到期的藥物，這種輕而易舉的事情在21世紀(jì)卻越來(lái)越困難，而且仿制藥這支螳螂或許已經(jīng)成為黃雀的目標(biāo)。

今年很多成熟公司及新興公司都在生物技術(shù)上尋求救贖。與其它類型的藥物研發(fā)一樣，生物制劑的研發(fā)也是失敗與成功參半。但是“生物制劑”研發(fā)的穩(wěn)定流程正逐漸被建立起來(lái)，這些生物制劑由大分子組成，分子大小是傳統(tǒng)藥物的幾百倍，它們?cè)趧?dòng)物細(xì)胞內(nèi)或諸如細(xì)菌這樣的微生物內(nèi)生產(chǎn)。2015年，一波新的生物制劑有望獲得FDA批準(zhǔn)，可能走向醫(yī)生的處方。

勢(shì)必?cái)嚲?015醫(yī)藥市場(chǎng)

修樂(lè)美（Humira）是一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其相關(guān)病癥的藥物，2002年在美國(guó)得到批準(zhǔn)，由美國(guó)公司艾伯維（AbbVie）研制。來(lái)自Evaluate Pharma的調(diào)研顯示，2013年修樂(lè)美銷售額達(dá)110億美元，已經(jīng)成為銷售額傲視全球的處方藥。修樂(lè)美巨大成功為制藥制藥公司注入了一劑強(qiáng)力興奮劑，爭(zhēng)先恐后的投入新型生物制劑研發(fā)之中（圖1）。

圖1修樂(lè)美年銷售增長(zhǎng)趨勢(shì)

數(shù)據(jù)來(lái)源：公司年報(bào)

2015年治療高膽固醇的幾種生物制劑將走向百萬(wàn)的患者，傳統(tǒng)的療法對(duì)這些病人已經(jīng)失去了理想療效。安進(jìn)的藥物evolocumab可能是第一個(gè)，賽諾菲及Regeneron的膽固醇新藥Regeneron緊隨其后，賽諾菲還有一款處于研發(fā)初期的強(qiáng)勁藥物bococizumab（表1）。

表12015年有望獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的重磅生物藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：經(jīng)濟(jì)學(xué)人

投資調(diào)研公司Damien Conover of Morningstar評(píng)估，2013年生物制劑為大型藥物公司的銷售額貢獻(xiàn)了22%，到2023年將達(dá)到32%。像百時(shí)美施貴寶、默克、禮來(lái)、賽諾菲等以生物制劑為核心業(yè)務(wù)的制藥公司，其收入增長(zhǎng)幾乎依賴生物制劑的貢獻(xiàn)。在美國(guó)調(diào)研100多種病癥，有多達(dá)900種生物制劑尚在研發(fā)中。

在接下來(lái)的5年內(nèi)，新一代生物制劑帶來(lái)了新的治療方法，如通過(guò)病毒來(lái)傳遞的“基因療法”，即通過(guò)轉(zhuǎn)移矯正基因到病人的缺陷細(xì)胞中，替換原有的異常基因，使細(xì)胞獲得正常的基因。2013年針對(duì)某類腫瘤中國(guó)已嘗試采用過(guò)基因療法。2015年，西方國(guó)家首個(gè)基因藥物Glybera，將率先在德國(guó)用于治療脂蛋白酯酶缺乏遺傳?。↙PLD），由荷蘭制藥公司uniQure研發(fā)，預(yù)計(jì)一個(gè)療程需要110萬(wàn)歐元（130萬(wàn)美元）。

制藥公司爭(zhēng)相搶占市場(chǎng)

為了搶占基因療法市場(chǎng)，輝瑞公司與一家生物公司Spark Therapeutics建立合作關(guān)系，旨在通過(guò)基因療法為血友病患者提供正常基因，使其能夠產(chǎn)生凝血因子。已有科研文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)基因療法，10例患有嚴(yán)重B型血友病的病人生命可延續(xù)數(shù)年。另一家制藥公司Milo Biotechnology，也正在研發(fā)肌肉萎縮疾病相關(guān)的基因藥物。

Regeneron已擁有幾種將要獲準(zhǔn)的生物制劑，其老板Len Schleifer指出基因藥物的主要優(yōu)勢(shì)在于其特異性：它們僅僅做它們?cè)撟龅氖虑椋苌僖鸶弊饔?，而傳統(tǒng)小分子藥物則經(jīng)常引起各種副作用，這也導(dǎo)致它們逐漸被拋棄。

生物制劑在完善研發(fā)流程的同時(shí)，將逐步從小兵種走向常見病種，其策略當(dāng)和應(yīng)對(duì)小兵種一樣，將常見病中分解成各類亞病種，從而實(shí)現(xiàn)常見病市場(chǎng)的再細(xì)分，生物制劑將通過(guò)其特異性、針對(duì)性、無(wú)副作用等優(yōu)點(diǎn)搶占傳統(tǒng)小分子藥物的市場(chǎng)。不遠(yuǎn)的將來(lái)，蠶食傳統(tǒng)專利藥物市場(chǎng)的不在只有仿制藥，生物制劑將成為通吃傳統(tǒng)專利藥市場(chǎng)和仿制藥市場(chǎng)的后期“黃雀”，但這只黃雀在奮起一擊之前，自身還有很多問(wèn)題亟待解決。

1.研制過(guò)程困難重重

然而生物制劑的研制困難重重，其使用方法也同樣存在困難，口服時(shí)會(huì)在胃內(nèi)遭到破壞，必須用于注射、灌輸、或吸入，這可能會(huì)在某種情況下阻礙醫(yī)生開據(jù)處方。輝瑞資深科學(xué)家José-CarlosGutiérrez-Ramos稱，基因藥物傳送到體內(nèi)的方法將會(huì)持續(xù)得到改進(jìn)，這樣總有一天生物制劑將會(huì)像藥片一樣被患者輕易獲取。

生物制劑的問(wèn)世，恰如其它種類藥物的問(wèn)世，不可能一帆風(fēng)順。瑞士制藥巨頭羅氏的股票，去年12月19號(hào)時(shí)急劇下跌，那時(shí)羅氏公開了Kadcyla和Perjeta 2個(gè)生物制劑針對(duì)癌癥病人聯(lián)合用藥的令人失望的試驗(yàn)結(jié)果。另外英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）聲明，Kadcyla一個(gè)療程的費(fèi)用約140，000美元，已經(jīng)超出NICE規(guī)定的腫瘤藥售價(jià)范圍，醫(yī)療保險(xiǎn)很難承受用此高價(jià)藥物用于治療乳腺癌。

2.市場(chǎng)開發(fā)深受價(jià)格影響

如同所有的新藥物，生物制劑不僅存在要與現(xiàn)用藥物的遼效相PK的問(wèn)題，也存在病人能否負(fù)擔(dān)得起的問(wèn)題。如需要長(zhǎng)時(shí)間服用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的病人，每人每年的藥物費(fèi)用高達(dá)12，000美元，而修樂(lè)美（Humira）的費(fèi)用遠(yuǎn)高于此。對(duì)于發(fā)達(dá)國(guó)家而言，醫(yī)療體系支付如此高昂的醫(yī)藥費(fèi)用已是力不從心，更不用提貧窮國(guó)家了。

隨著生物制劑市場(chǎng)份額的增加，其價(jià)格及療效將會(huì)處在嚴(yán)格的監(jiān)督之下執(zhí)行。以由羅氏及諾華出售的2種同樣用于治療癌癥及黃斑退化病的生物制劑Lucentis及Avastin為例，盡管意大利及法國(guó)政府已發(fā)現(xiàn)Avastin可導(dǎo)致失明，意大利及法國(guó)2國(guó)政府還是批準(zhǔn)Avastin用于黃斑退化病的治療，因?yàn)锳vastin價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Lucentis。法國(guó)的一位立法者稱，這種情形下，相對(duì)于采用昂貴的Lucentis，采用Avastin每年將會(huì)為法國(guó)醫(yī)療服系統(tǒng)節(jié)約27，300萬(wàn)美元。這是令制藥商非常無(wú)奈的事情，Lucentis較Avastin晚兩年上市，但其銷售額增速逐漸放緩，恐怕與其高價(jià)不無(wú)關(guān)系（圖2）。

圖2Avastin與Lucentis年銷售增長(zhǎng)趨勢(shì)

數(shù)據(jù)來(lái)源：公司年報(bào)

3.研發(fā)代價(jià)愈來(lái)愈高

當(dāng)傳統(tǒng)藥物的專利到期時(shí)，其它公司可以開始自由出售具有同樣成分的仿制藥；同樣的，當(dāng)生物制劑制造商失去專利保護(hù)時(shí)，對(duì)手公司可以研制等效的生物藥品，也就是所知的“生物仿制藥”。但是在研制上，生物仿制藥卻比傳統(tǒng)藥物困難的多。咨詢公司Ben Perkins of EY稱，正如其名字所示，生物仿制藥與被仿藥物相似而非相同：它們的療效可能更糟，也可能會(huì)更好。在美國(guó)，缺乏明確的與生物仿制藥審批相關(guān)的法規(guī)，拉慢了生物仿制藥市場(chǎng)的發(fā)展。

然而，事情正開始轉(zhuǎn)變：例如，加拿大的一家公司Apotex在12月份稱，美國(guó)FDA已經(jīng)考慮其生物仿制藥，此藥是Neulasta仿制品。Neulasta由美國(guó)公司安進(jìn)生產(chǎn)，用于幫助癌癥患者抵抗感染。一家研發(fā)機(jī)構(gòu)RAND公司在推測(cè)FDA法規(guī)將怎樣發(fā)展時(shí)指出，按目前的情況推測(cè)，在接下來(lái)的10年中生物仿制藥將為美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)節(jié)約440億美元。

這是一個(gè)利好的數(shù)字。但是與傳統(tǒng)藥仿制品節(jié)約的費(fèi)用相比，生物仿制藥節(jié)約的總費(fèi)用，沒(méi)有那么夸張。因?yàn)?，第一生物仿制藥的研發(fā)生產(chǎn)成本很高；第二因?yàn)樯锓轮扑幨遣幌嗤膹?fù)制品，醫(yī)生與病人可能對(duì)其接受速度較慢，所以生物制劑即使專利到期也很難在短時(shí)間內(nèi)研發(fā)出仿制藥物，而且研發(fā)成本并不比新藥低廉。

對(duì)于那些研發(fā)生物制劑成功的公司而言以上皆是好消息，因?yàn)楸辉试S以高價(jià)格繼續(xù)長(zhǎng)時(shí)間出售生物藥。它們可能會(huì)面臨專利到期帶來(lái)的收入上的大幅下降，但是事實(shí)上“專利懸崖”也并沒(méi)有傳統(tǒng)藥物的陡峭，幾乎無(wú)后顧之憂，因此在生物制劑研發(fā)流程化之后必然會(huì)逐漸走出小市場(chǎng)，然后根據(jù)其特異性蠶食傳統(tǒng)藥物市場(chǎng)，螳螂捕蟬黃雀在后，傳統(tǒng)藥物既有來(lái)自仿制藥的威脅又有同其仿制藥一樣必然會(huì)面臨生物制劑這只黃雀帶來(lái)的市場(chǎng)壓力。