一種新化學修飾可以減少siRNA藥物的脫靶效應

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-09-11 10:33:00【大中小】

摘要：小干擾RNA (siRNA)藥物是一類沉默與遺傳疾病相關的特定基因的治療藥物。

小干擾RNA (siRNA)藥物是一類沉默與遺傳疾病相關的特定基因的治療藥物。然而，siRNA藥物面臨挑戰，因為siRNA通常會使靶基因以外的基因沉默，從而產生副作用。日本名古屋大學的一個研究小組利用甲酰胺成功地用化學方法改變了siRNA，從而降低了這些脫靶效應的風險，提高了用于基因治療的siRNA藥物的安全性。研究結果發表在《Nucleic Acids Research》雜志上。

siRNA是短的雙鏈rna。siRNA與靶蛋白的信使RNA (mRNA)相互作用，阻礙其表達。通過沉默有害基因的產物，如致病蛋白質，sirna是一系列遺傳疾病的潛在治療方法。

圖1 基于siRNA脫靶效應抑制種子的2'-甲酰胺核苷磷酰胺的合成

然而，siRNA的治療潛力受到脫靶效應的限制，脫靶效應發生在siRNA與非靶mRNA鏈相互作用時。這些意想不到的相互作用可能導致基本基因的有害改變，破壞細胞過程并損害免疫反應。

這些脫靶效應的一個重要原因是一個被稱為種子區的7個核苷酸區域，位于siRNA的引導鏈內，對目標識別至關重要。脫靶效應經常發生，因為種子區序列與非靶mRNA鏈形成堿基對。教授Hiroshi Abe當存在與siRNA種子區形成堿基對的非靶mrna時，脫靶效應可能發生。我們意識到脫靶效應可以通過使用化學修飾降低該種子區域的堿基配對能力或雙鏈穩定性來抑制，從而確保只有當整個引導鏈與目標mRNA結合時才能形成穩定的復合物。”

由Abe教授和他的學生Kohei Nomura領導的研究小組使用甲酰胺修飾來修飾這一重要區域的siRNA。甲酰胺基團可以抑制氫鍵的形成。在mRNA中，互補堿基之間的氫鍵對雙螺旋結構的穩定性至關重要。甲酰胺干擾這些氫鍵，導致mRNA螺旋結構的不穩定，導致鏈變性或分離。如果不形成鏈，就很難與siRNA的種子區結合，從而降低了脫靶效應的風險。