摘要：隨著Paxlovid的使用，科學家們發現一個奇怪的現象：新冠患者在服用Paxlovid治療一周后，新冠病毒消失，但是幾天后，新冠病毒又卷土重來，且病毒載量比沒服用Paxlovid的患者高！

2021年12月，輝瑞推出新冠特效藥—Paxlovid，并被迅速推廣到全球使用。隨著Paxlovid的臨床使用，科學家們發現一個奇怪的現象：新冠患者在服用Paxlovid治療一周后，新冠病毒消失，但是幾天后，新冠病毒又卷土重來，且病毒載量比沒服用Paxlovid的患者高出很多！這種現象被稱為“Paxlovid反彈”，且廣泛出現在服藥的患者身上，最典型的患者如現任美國總統拜登和美國總統首席醫療顧問福奇博士！

Paxlovid反彈比常規新冠復陽患者的病毒載量更高

2022年8月4日，美國哈佛醫學院研究團隊在預印本平臺發表題為“Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir”的研究成果（圖1）[1]。研究結果表明與未服用Paxlovid治療的新冠患者相比，Paxlovid治療與更高的病毒反彈發生率相關。

圖1 Paxlovid治療與更高的病毒反彈發生率相關（圖源：[1]）

Paxlovid是一種蛋白酶抑制劑，由nirmatrelvir和ritonavir兩種主要成分組成。其中nirmatrelvir是一種新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑，能通過阻斷新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破壞新冠病毒的后續RNA復制過程。另一種成分ritonavir則讓nirmatrelvir能在身體里保持更長時間的活性，更好地抗擊病毒。

圖2 Paxlovid

輝瑞的臨床研究表明Paxlovid可降低已接種疫苗和低風險的新冠感染者重癥率，有效抑制新冠病毒復制，有助于公共防疫。但是，近期相繼報道了mRNA新冠疫苗接種者在感染Omicron后采用Paxlovid治療后發生Paxlovid反彈，且復陽癥狀、病毒載量和病毒持續時間等指標均比復陽前急性感染期嚴重，導致新冠特異性免疫受損！最近的隊列研究表明，普通mRNA疫苗接種人群新冠感染后復陽的概率為6%[2]。然而，迄今為止，尚無研究探索mRNA疫苗接種人群接受Paxlovid治療后的復陽概率及Paxlovid反彈現象的原因。

為了探索這一盲區，此項研究以2022年3月至5月期間在美國馬薩諸塞州36名接種mRNA疫苗后感染Omicron的患者為研究對象，其中11人接受了Paxlovid治療。研究人員連續14天對研究對象進行鼻拭子采樣，并分析病毒載量和基因組測序數據。所有參與者均完成了調查問卷、人口統計、過往醫療記錄、新冠疫苗接種狀態和新冠感染情況的調研。

研究結果表明：

■ 新冠復陽率：未服用Paxlovid組為4%，服用Paxlovid組為27%

未治療組25人中1人出現病毒學反彈（4%），而Paxlovid組11人中3人出現病毒學反彈（27%）。在沒有病毒反彈的個體中，Paxlovid組PCR陽性的持續時間顯著低于未治療組（中位數天數3.5 vs 7，P=0.0006）。

■ 反彈中位時間和病毒峰值：未服用Paxlovid組為5天Ct=30.3，服用Paxlovid組為5天Ct=19

核酸檢測Ct值是指為了達到能檢測出病毒片段的設定閥值所要經過的循環次數。簡單理解，Ct值的大小關系到人體內病毒載量的多少。Ct值越小，代表樣本中病毒含量越多，傳染性越強。Ct值越大，代表樣本中病毒含量越少，傳染性越弱。

在感染Omicron的初始階段，Paxlovid反彈患者和未治療復陽患者體內新冠病毒載量峰值無顯著差異。在Paxlovid反彈的患者中，從初始感染結束（第一次陰性測試）反彈的中位時間為5天，反彈期間病毒水平的中位峰值為Ct=19。未治療組反彈時間為5天，峰值病毒水平為Ct=30.3。Paxlovid反彈組具有更高的新冠病毒載量和傳染性。

■ 與Paxlovid反彈者相比，Paxlovid未反彈患者感染的病毒有C25416T突變

Paxlovid非反彈者感染的病毒中有一個單核苷酸變異（C25416T），而在Paxlovid反彈者中未檢測到該變異。C25416T存在于輔助基因ORF3a上。在初始病毒或反彈病毒中未發現與Paxlovid抗性相關的突變。

在這項針對mRNA疫苗接種個體的小型前瞻性觀察研究中，發現在Paxlovid治療后觀察到病毒反彈的頻率明顯高于未接受治療的患者。在3例Paxlovid反彈中，反彈期間的病毒動力學與急性感染中觀察到的相似，突然上升到高峰值水平（中位Ct=19）。在未治療后的反彈病例中，病毒動力學更類似于“曇花一現”，2天內Ct達30.3。

圖3 研究結果

目前尚不清楚為什么有些人在接受Paxlovid治療后會出現反彈，而在其他人中卻沒有。研究的數據表明，感染的早期動態可能存在差異。與非反彈者相比，反彈者的病毒感染用Paxlovid抑制到檢測不到的時間要長（中位天數5 vs 3），并且初始感染的病毒更有可能在活體培養中生長。此外，反彈組中的病毒測序在Orf3a中缺乏單核苷酸變異，Orf3a是一個與Paxlovid抗性無關的輔助基因，但當被刪除時，會顯著減弱病毒在動物模型中的復制能力。然而，鑒于來自Paxlovid反彈中的2個的樣本在流行病學上存在關聯，因此缺乏這種突變意義的證據。

此項研究具有局限性：研究樣本過少，無法從該數據中準確估計mRNA疫苗接種者個體中Paxlovid反彈的真實發生率。需要對更大樣本量或密集傳播單位（例如家庭）進行進一步研究，以確定Paxlovid治療低風險/接種疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次傳播。

目前，Paxlovid仍然是治療門診新冠感染的關鍵藥物，可有效降低人群的重癥風險，例如患有合并癥的個體，未接種疫苗或疫苗誘導的免疫力減弱的個體。但是，作為藥物的Paxlovid仍需要確定對其他人群的影響，確定接受治療個體產生反彈風險的宿主和病毒因素，并確定Paxlovid反彈對正向傳播的后果。

[1]Eric Y. Dai, Kannon A. Lee, Audrey B. Nathanson, et al. Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir，AmedRxiv 2022.08.04.22278378; doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.04.22278378
[2]Hay JA, Kissler SM, Fauver JR, et al. The impact of immune history and variant on SARS-CoV-2 viral kinetics and infection rebound. medRxiv [Preprint, posted 22 June 2022]doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257