重磅論文再指馬兜鈴酸為強致癌物，該限用還是禁用？

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-10-24 09:25:00【大中小】

15年前，馬兜鈴酸被列為 1 類致癌物。包括歐洲、美國、中國臺灣和香港地區紛紛禁止了含馬兜鈴酸的中藥的使用，但在中國大陸許多家庭都備有含馬兜鈴酸成分的中成藥。

含馬兜鈴酸成分的中成藥
圖片來自Science期刊，doi:10.1126/science.aan6619

馬兜鈴酸遺毒

其實，2013 年 8 月初，新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展等人在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine) 上刊發論文表示，含有馬兜鈴酸的中草藥可以引發腎部的基因突變，進而導致腎癌。研究者還指出，馬兜鈴酸很有可能與肝癌存在聯系。

當年 8 月末，英國藥品和健康產品管理局 (MHRA) 在官網發布了一項警告，提醒國民謹慎選用沒有經過英國官方注冊通過的中藥，原因是這些中藥有高含量的有害毒素?！　?997 年，英國就對含有馬兜鈴酸成分的藥品進行處方管理，而后完全禁用。但在三年前，根據 BBC 的報道，一名 48 歲的華裔女醫生銷售給一位英國患者的藥品中含有馬兜鈴酸的成分，導致該病人先是腎衰竭，隨后患上癌癥。法官認為，這一案件顯示英國對中醫中藥安全性缺乏管理。

2004 年歐盟頒布《傳統植物藥注冊程序指令》，要求歐盟市場上銷售的中成藥必須在 2011 年 4 月 30 日完成注冊，否則不許銷售。雖相對簡化了申請的法規文件，其對中藥注冊的要求完全等同于化學藥物，但至今中國企業未有一家通過歐盟注冊。北京中譽威圣知識產權代理有限公司合伙人李春暄認為，英國藥管局對中成藥的禁令部分原因在此。

而最新的研究已確鑿無疑表明馬兜鈴酸具強致癌性，但含有馬兜鈴酸的中草藥在大陸地區仍在銷售。管理部門已意識到這些藥物的風險，因此將含有馬兜鈴酸的藥物納入處方藥管理，且建議用量少。不過，臨床具體的用藥量卻難以掌握。

強致癌性

林口長庚紀念醫院是臺灣最大的腫瘤醫院。馮思中 2003 年底從瑞典回臺灣，即在此院擔任泌尿腫瘤科主任，專注腎病有關的研究與治療。馮思中發現，臺灣的腎病患者與歐洲的患者有著很大差別。

在臺灣，腎癌多發生在上泌尿道，包括輸尿管和腎盂。“這些病例在世界范圍內并不常見，更為常見的是下泌尿道發生病變。”馮思中說。

吸煙一直被認為是引發上泌尿系統癌變的因素，但是在女性吸煙比例并不高的臺灣，中年女性發病比例明顯高于男性。經研究認定，馬兜鈴酸為這一現象的主要元兇。

馬兜鈴酸的安全性在上世紀 90 年代初受到比利時研究者的質疑。當時，一些服用了減肥藥的女性發生腎衰，而這些減肥藥是含有馬兜鈴酸的中藥。至 2000 年，比利時有超過 100 名患者在 1990 年到 1992 年證實服用同一家診所開出的植物成藥，至少有 70 個病人需要腎移植或做血透治療。

經醫學界確認，馬兜鈴酸是導致腎癌的元兇，并找到誘發癌癥的突變基因 p53。

新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展帶領的研究小組從事馬兜鈴酸致癌性的研究，其與馮思中在上世紀 90 年代于瑞典相識，當時二人在同一實驗室從事與腎癌相關的研究。此后，二人逐漸萌生想法，希望全面解讀馬兜鈴酸引發的腎部基因突變。

有九位癌癥患者參與了他們的實驗，即用全基因組測序的方法，將正常細胞和病變細胞進行測序、比較，尋找規律。

研究者發現，馬兜鈴酸可造成的損傷遠遠超過此前人們的預期，其引發的泌尿道上皮癌，每百萬個基因可造成 150 個突變點，破壞力遠勝紫外線引發皮膚黑色素瘤的 111 個和抽煙引發肺癌的 8 個。

同時，研究者從這些突變中總結出了規律，馬兜鈴酸可以將基因中的 A 核酸改寫成 T 核酸，使基因在復制過程中發生錯誤，并逐漸演變成癌癥。

“我們可以將這一個特異性的變異作為馬兜鈴酸的基因指紋。”鄭敏展舉例說，就好像小偷在作案后留下的指紋，這個基因指紋可以用來判斷，癌癥是否由馬兜鈴酸導致。

藥物代謝首先經過肝臟解毒，然后由腎臟排出。服用含有馬兜鈴酸的藥物后，也要經過這一代謝過程，那么馬兜鈴酸是否同樣在肝臟留下了“基因指紋”？

一方面為了驗證，一方面出于好奇，鄭敏展和馮思中按照這個判斷，在肝臟上也找到了馬兜鈴酸的“指紋”。“這完全是個意外收獲。”鄭敏展說。通過數據庫數據比對，研究人員認為，至少有 10% 的肝癌案例與馬兜鈴酸有關。不過，研究者仍需在未來進一步確鑿兩者的關系。

禁用還是限用

最新的研究結果進一步清晰印證了馬兜鈴酸可引發的基因突變的數量達到幾百萬個。

鄭敏展甚至認為，馬兜鈴酸可以占據當下最強致癌物質的榜首。

大陸地區未有計劃將這些含馬兜鈴酸的藥物全部禁用。早在 2002 年，國際癌癥研究機構就曾對傳統中藥進行致癌風險評估，將馬兜鈴酸列為 1 類致癌物，即已確認其對人類有致癌性。包括歐洲、美國、中國臺灣和香港地區紛紛禁止了含馬兜鈴酸的中藥的使用，但中國大陸并沒有這么做。

馬兜鈴酸在中醫藥界有著特殊的意義。國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心夏東勝分析，馬兜鈴酸導致腎損害事件在 2003 年就被媒體爆出，打破了中藥“沒有毒副作用”的傳統觀念，使人們對中藥毒性的認識有了一個較大的轉折，醫學界開始重新審視中藥的安全性。

2001 年，在國家中醫藥管理局資助下，中藥安全評價實驗室做了含馬兜鈴酸中藥 (關木通、廣防己和龍膽瀉肝丸) 的安全評價研究。結論是，所有含有馬兜鈴酸的中藥材均應禁用或限用，并積極尋找代用品。

然而，2005 年新修訂的《國家藥典》只禁用了廣防己、青木香、關木通這三種被認為含馬兜鈴酸較高的藥物。其余含有馬兜鈴酸的中藥則被列為處方藥管理，希望借此來減少或規范含馬兜鈴酸的藥物的使用。

事與愿違。甘肅定西市人民醫院腎內科工作人員李玉霞發表的論文顯示，2004 年—2008 年間對藥房的用藥量統計，含馬兜鈴酸藥物的使用量在逐年增加。

馮思中認為，“這一措施對控制馬兜鈴酸的風險有效性欠佳”，在臺灣，任何含有馬兜鈴酸的中草藥已全部被禁用。雖然有此明文規定，依然有些人因無法辨識，在不知情下服用了這類藥物，以至于馬兜鈴酸被禁十年后的今天，依然可以看到病人受其危害。大陸地區的做法，使病人因容易接觸到馬兜鈴酸而身體受損。

在含有馬兜鈴酸成分的中藥中，馬兜鈴科植物細辛使用量最大，也最為廣泛。中醫表述其功效為，“既能外散風寒，又能內祛陰寒，同時止痛、鎮咳功效較佳。”

“細辛的根部相較于葉、莖，馬兜鈴酸含量較低，因此被入藥的只是根部。” 中國中醫科學院研究員葉祖光說。目前只要有醫生開具的藥單，就可以在中藥房購得細辛。不完全統計，中國已批準的藥物中含有細辛藥材的有 176 種。

原國家中醫藥管理局辦公室主任王煉對《財經》記者表示，有一些植物對人體有益，也有一些植物對人體有損害。中醫藥講究配伍禁忌、君臣佐使，都是前人經過幾千年的實踐經驗總結的，“比如，五六種藥材經過配伍或煎煮，或者經過其他的加工炮制后，它的藥理作用就會發生改變，毒副作用會減小。”

然而，目前尚未有研究表明，將馬兜鈴酸限制在怎樣的范圍內，可以防止腎損傷的發生，并且，由于研究者們也未找到方法，治愈馬兜鈴酸造成的基因損傷。“基因的損傷很難修復，在這種情況下，禁用應該是最好的辦法。”馮思中說。

國內尚未有相關的流行病調查，顯示馬兜鈴酸造成的腎病數量，這使其造成的損傷無法被公眾所了解。

全國腫瘤登記中心副主任陳萬青表示，數據缺乏的原因之一在于，臨床尚未建立一套科學的診斷方法區分馬兜鈴酸導致的癌癥，“雖然馬兜鈴酸主要導致上泌尿系統的癌癥，但是尚不能將其作為嚴格的判斷依據”。

馮思中與鄭敏展正在考慮針對目前的研究成果研發出一套快速檢測方法，用于診斷患者是否受到馬兜鈴酸的損傷。鄭敏展稱，他們已經計劃研發試劑盒，使患者不需要經過全基因組的測序，就可以快速判定是否遭受了馬兜鈴酸的損傷。

馮思中說：“雖然還沒有更好的辦法治愈這種損傷，但是我們可以通過早診早治，減少病人的損失。”

替代品不易尋

此前，馮思中和鄭敏展一再強調，他們的研究僅針對馬兜鈴酸，并非指全部中藥都不安全，他們擔心誤傳會給自己添麻煩。

這一擔心不無道理。2003 年 11 月，臺灣臺北榮民總醫院臨床毒物科醫師吳明玲在臺灣主張，全面禁止含馬兜鈴酸的中藥材。她發表相關研究論文表示，54 名腎臟癌、輸尿管或膀胱癌病患，其中，近三成病患長期使用中草藥，多項中藥材被檢出含有馬兜鈴酸成分，3 人因此患腎衰竭及膀胱尿路上皮癌，這證實了馬兜鈴酸有極強的腎毒性，并可能致癌。

由于擔心會影響中藥材的銷路，該言論發表之后，引起臺灣中醫界與中藥商的不滿。最終，榮民總醫院副院長雷永耀出面道歉，改口稱只有腎功能不好的人需要禁用。

如果大陸禁止所有含馬兜鈴酸藥物的使用，必然會面臨更大的困難。

受到隱私條款的限制，至今參與全基因組測序實驗的九位患者尚不知道，此前服用的馬兜鈴酸是導致他們罹患癌癥的元兇。馮思中介紹，他所在的科室收治的癌癥患者中，一多半都會在患癌后期使用中藥，“他們總希望通過中藥來進補，補充西藥帶來的身體損傷”，科學證據并不是每次都能戰勝患者對于中藥的信賴。

在大陸地區，廣防己、青木香、關木通三種被禁用的中藥材，都有了替代品。龍膽瀉肝丸是最早引發人們關注馬兜鈴酸的中成藥，關木通是其配方中的一味藥，含有大量的馬兜鈴酸。事件曝光后，同仁堂立即申請將原先藥方中的關木通，改為白木通，后者被認為不含有馬兜鈴酸。

然而，并不是所有的中藥都可以找到替代品。關木通和白木通都可簡稱為木通，葉祖光解釋說，木通這個名字下有多種中藥，取消了一種，還可以找到替代品。而細辛這個名字就對應一種藥，且在中藥中使用廣泛，“如果去除細辛，意味著大量含有細辛的配方沒有藥物可用”。

王煉則表示，下一步要在中藥的標準化建設方面加大力度，建立一個能夠與國際標準接軌的中醫藥標準。