重磅！視黃酸抑制結直腸癌產生

來源：作者：人氣：-發表時間：2016-09-01 09:23:00【大中小】

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員發現作為體內由維生素A產生的一種化合物，視黃酸在抑制小鼠和人類患上結直腸癌中發揮著至關重要的作用。相關研究結果于2016年8月30日在線發表在Immunity期刊上，論文標題為“Normalizing Microbiota-Induced Retinoic Acid Deficiency Stimulates Protective CD8+ T Cell-Mediated Immunity in Colorectal Cancer”。

atRA治療通過加強CD8+T細胞反應減少腫瘤

研究人員發現患有這種癌癥的小鼠在它們的腸道中含有低于正常水平的視黃酸。再者，腸道組織表達高水平的降解視黃酸的蛋白的結直腸癌病人往往要比他們的同行表現得更差。

這項研究是首次揭示出視黃酸水平、免疫相關炎癥和腸道微生物之間存在復雜的相互作用。它可能提示著新的方法來阻止或治療結直腸癌病人。

論文通信作者、斯坦福大學醫學院病理學與醫學教授Edgar Engleman博士說，“腸道持續地遭受外來有機體的攻擊。因此，它的免疫系統是非常復雜的。在人體內，包括潰瘍性結腸炎在內的炎癥性腸病與最終的結直腸癌產生之間存在明顯的關聯性。多年來，已知視黃酸參與抑制腸道中的炎癥。我們想要將這些點連接在一起，了解視黃酸水平是否和如何直接地影響癌癥產生。”

小鼠體內的腫瘤

視黃酸是很多生長和發育過程所必需的，但是當遭受光線照射時，它也很快地降解。這使得很難準確地檢測體內的視黃酸水平。

在這項研究中，斯坦福大學研究人員與來自美國加州大學伯克利分校的同事們合作開展研究，其中后者開發出一種利用定量質譜技術測量經過兩種化學物---一種化學物導致腸道炎癥，一種化學物促進結直腸癌產生---中的一種或兩種物質處理的小鼠腸道組織中的視黃酸水平。接受這兩種化學物處理的小鼠在9到10周內患上腸道腫瘤；僅接受第一種化學物處理的小鼠產生腸道炎癥，但是沒有產生癌癥。

Engleman和他的同事們發現患有結直腸癌的小鼠要比腸道產生炎癥但未發生癌變的那些小鼠具有顯著低于正常水平的視黃酸。進一步的研究表明患有結直腸癌的小鼠的腸道組織制造更少的一種合成視黃酸的蛋白，但會制造大約4倍多的一種降解視黃酸的蛋白，從而導致視黃酸水平快速地凈下降。

恢復視黃酸水平

研究人員隨后測試了通過讓腸道組織中的視黃酸水平恢復到一種更加正常的范圍是否可能影響這種疾病進展。

Engleman說，“當我們通過給這些小鼠添加視黃酸或者通過阻斷這種降解酶的活性來增加腸道中的視黃酸水平時，我們能夠顯著地降低它們體內的腫瘤負荷。相反地，抑制視黃酸活性會顯著地增加腫瘤負荷。”

研究人員接下來研究了儲存的從患有潰瘍性結腸炎或與潰瘍性結腸炎相關聯的結直腸癌的病人體內獲得的腸道組織樣品中的這種合成蛋白和這種降解蛋白的水平。鑒于這些樣品已經過儲存而不是新鮮收集的，因此直接測量這些人腸道組織樣品中的視黃酸水平是不可能的。

研究人員發現類似于他們在小鼠體內觀察到的情形，人結直腸癌組織要比僅僅產生炎癥的人腸道組織具有更高水平的這種降解蛋白和更低水平的這種合成蛋白。再者，他們觀察到這種降解蛋白的水平與病人的存活時間之間存在負相關性。換言之，腸道組織中這種降解酶水平增加的那些病人往往要比具有更少這種酶的其他人表現得更差。

鑒于研究人員也在來自患有結直腸癌但之前沒有潰瘍性結腸炎病史的病人的腸道組織樣品中觀察到類似的蛋白水平變化，他們想要知道是否可能存在另一種影響視黃酸水平的腸道炎癥的病因。他們已知道腸道中天然存在的細菌有時能夠導致局部炎癥，并且猜測它們可能促進視黃酸缺乏和結直腸癌產生。利用廣譜抗生素治療這些小鼠來剔除這些細菌，會顯著地降低幾種結直腸癌模式小鼠體內的腫瘤形成，阻止在患有結直腸癌的小鼠和人結腸組織中觀察到的視黃酸代謝變化。

Engleman說，“我們發現細菌，或者由細菌產生的分子，能夠導致腸道中產生大規模的炎性反應，從而直接影響視黃酸代謝。在正常條件下，視黃酸水平受到非常緊密地調節。這一發現可能能夠對治療人結直腸癌產生重要影響。”

進一步研究證實視黃酸通過激活一類被稱作CD8 T細胞的免疫細胞來阻斷或延緩癌癥產生。這些T細胞然后殺死這些癌細胞。研究人員發現，在小鼠體內，更低水平的視黃酸導致腸道組織中CD8 T細胞的數量和激活下降，而且增加這些小鼠體內的腫瘤負荷。

Engleman說，“通過之前開展過的很多研究，已經非常清楚的是，慢性炎癥是很多癌癥類型的一種非常重要的風險因子。鑒于我們已證實視黃酸缺乏在結直腸癌中所起的作用，我們想要鑒定出在人體中啟動這些變化的特定微生物。最終，我們希望確定我們的發現是否可能能夠被用來預防或治療結直腸癌。”

原文來源

Normalizing Microbiota-Induced Retinoic Acid Deficiency Stimulates Protective CD8+ T Cell-Mediated Immunity in Colorectal Cancer