重大突破！表達(dá)端粒酶的肝細(xì)胞可再生肝臟

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2018-04-10 12:42:00【大中小】

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在正常細(xì)胞更新或組織損傷期間，表達(dá)高水平端粒酶的肝干細(xì)胞在小鼠中起著再生肝臟器官的作用。端粒酶是一種通常與抗衰老相關(guān)的蛋白。這些肝干細(xì)胞分布在整個肝葉中，使得不論這種損傷的位置發(fā)生在哪里，它們都能夠快速地自我修復(fù)。了解肝臟的這種修復(fù)和再生的卓越能力是理解這種器官停止發(fā)揮功能（如在肝硬化或肝癌病例中觀察到的那樣）的關(guān)鍵步驟。相關(guān)研究結(jié)果于2018年4月4日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury”。

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0004-7。

論文通信作者、醫(yī)學(xué)教授Steven Artandi博士說，“肝臟是人類疾病的重要來源。理解肝臟自我更新的細(xì)胞機(jī)制至關(guān)重要。我們發(fā)現(xiàn)這些罕見的增殖性細(xì)胞遍布整個肝臟器官，而且它們有助于肝臟替換受損的細(xì)胞。我們認(rèn)為當(dāng)對這些細(xì)胞的調(diào)控發(fā)生差錯時，它們也可能會導(dǎo)致肝癌。”

一種獨特的器官

被稱作肝實質(zhì)細(xì)胞（hepatocyte）的肝細(xì)胞起著過濾和去除血液中的毒素的作用。肝臟在所有器官中是獨一無二的，這是因為即便它的質(zhì)量降低到初始時的1/4，它仍然再生出一個完整的肝臟。慢性酒精中毒或肝炎感染能夠?qū)е赂闻K在損傷和自我更新之間進(jìn)行循環(huán)，最終導(dǎo)致不可逆的破壞這種器官功能的瘢痕。但關(guān)于這種器官如何再生或者哪些細(xì)胞可能導(dǎo)致肝癌，人們?nèi)匀恢赖孟鄬^少。

Artandi說，“每年全世界大約有90萬人死于肝硬化。肝癌是美國癌癥死亡的第五大原因。但是，相比于在其他器官上取得的研究進(jìn)展，我們對肝臟如何自我更新的理解停滯不前。”

作為一種蛋白復(fù)合物，端粒酶能夠在DNA復(fù)制后填補染色體的末端。如果它沒有活性，被稱作端粒的保護(hù)性染色體帽將隨著每次細(xì)胞分裂逐漸縮短。大多數(shù)成體細(xì)胞幾乎不具有端粒酶活性，并且它們的端粒漸進(jìn)性縮短起著一種限制它們的壽命的分子鐘的作用。

然而，干細(xì)胞和一些癌細(xì)胞會產(chǎn)生足夠多的端粒酶，使得它們的端粒不會縮短，從而有效地阻止這種衰老時鐘，并允許細(xì)胞分裂看似無限次地發(fā)生。阻斷端粒酶活性的突變導(dǎo)致小鼠和人類產(chǎn)生肝硬化。相反，在肝癌中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)讓端粒酶高速運轉(zhuǎn)的突變。

Artandi和論文第一作者、博士后研究員Shengda Lin博士想知道他們是否能夠利用端粒酶表達(dá)作為一種標(biāo)志物來鑒定在正常的細(xì)胞周轉(zhuǎn)期間負(fù)責(zé)肝臟再生的細(xì)胞亞群。他們認(rèn)為，這些細(xì)胞也可能作為肝癌的細(xì)胞起源。

制造新的細(xì)胞

Lin發(fā)現(xiàn)在小鼠中，大約3％～5％的肝細(xì)胞表達(dá)異常高水平的端粒酶。這些細(xì)胞表達(dá)較低水平的參與正常細(xì)胞代謝的基因，它們均勻地分布于肝小葉。在正常的細(xì)胞更新期間或肝臟受損后，這些細(xì)胞在適當(dāng)?shù)奈恢冒l(fā)生增殖，形成新的肝細(xì)胞團(tuán)塊。

Artandi說，“這些罕見的細(xì)胞能夠經(jīng)激活后發(fā)生分裂，并且在整個肝臟形成細(xì)胞克隆。隨著成熟的肝細(xì)胞死亡，這些細(xì)胞克隆替換肝臟質(zhì)量。但是它們在原地工作，它們不會被招募到肝臟的其他地方。這可能解釋著不論肝臟在何處遭受損傷，它如何快速地修復(fù)這種損傷。”

這些干細(xì)胞較少地表達(dá)參與代謝的基因的事實可能是保護(hù)它們并限制能夠?qū)е翫NA損傷的代謝副產(chǎn)物產(chǎn)生。

當(dāng)Lin對表達(dá)端粒酶的小鼠肝細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使得它們對一種化學(xué)信號作出反應(yīng)而死掉，然后給小鼠提供一種造成肝臟損傷的化學(xué)物，他發(fā)現(xiàn)相比于這些表達(dá)端粒酶的細(xì)胞發(fā)揮功能的那些小鼠，這些表達(dá)端粒酶的細(xì)胞已被殺死的那些小鼠產(chǎn)生更加嚴(yán)重的肝臟瘢痕。

Artandi說，“你可以想象一下開發(fā)能夠保護(hù)這些表達(dá)端粒酶的細(xì)胞的藥物，或者利用細(xì)胞療法讓肝臟自我更新的方法。就肝癌而言，我認(rèn)為這些細(xì)胞是非常強有力的候選細(xì)胞來源。我們終于開始了解這個器官如何發(fā)揮功能。”

參考資料：

Shengda Lin, Elisabete M. Nascimento, Chandresh R. Gajera et al. Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature, Published online: 04 April 2018, doi:10.1038/s41586-018-0004-7