重大突破！表達端粒酶的肝細胞可再生肝臟

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-04-10 12:42:00【大中小】

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員發現在正常細胞更新或組織損傷期間，表達高水平端粒酶的肝干細胞在小鼠中起著再生肝臟器官的作用。端粒酶是一種通常與抗衰老相關的蛋白。這些肝干細胞分布在整個肝葉中，使得不論這種損傷的位置發生在哪里，它們都能夠快速地自我修復。了解肝臟的這種修復和再生的卓越能力是理解這種器官停止發揮功能（如在肝硬化或肝癌病例中觀察到的那樣）的關鍵步驟。相關研究結果于2018年4月4日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury”。

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0004-7。

論文通信作者、醫學教授Steven Artandi博士說，“肝臟是人類疾病的重要來源。理解肝臟自我更新的細胞機制至關重要。我們發現這些罕見的增殖性細胞遍布整個肝臟器官，而且它們有助于肝臟替換受損的細胞。我們認為當對這些細胞的調控發生差錯時，它們也可能會導致肝癌。”

一種獨特的器官

被稱作肝實質細胞（hepatocyte）的肝細胞起著過濾和去除血液中的毒素的作用。肝臟在所有器官中是獨一無二的，這是因為即便它的質量降低到初始時的1/4，它仍然再生出一個完整的肝臟。慢性酒精中毒或肝炎感染能夠導致肝臟在損傷和自我更新之間進行循環，最終導致不可逆的破壞這種器官功能的瘢痕。但關于這種器官如何再生或者哪些細胞可能導致肝癌，人們仍然知道得相對較少。

Artandi說，“每年全世界大約有90萬人死于肝硬化。肝癌是美國癌癥死亡的第五大原因。但是，相比于在其他器官上取得的研究進展，我們對肝臟如何自我更新的理解停滯不前。”

作為一種蛋白復合物，端粒酶能夠在DNA復制后填補染色體的末端。如果它沒有活性，被稱作端粒的保護性染色體帽將隨著每次細胞分裂逐漸縮短。大多數成體細胞幾乎不具有端粒酶活性，并且它們的端粒漸進性縮短起著一種限制它們的壽命的分子鐘的作用。

然而，干細胞和一些癌細胞會產生足夠多的端粒酶，使得它們的端粒不會縮短，從而有效地阻止這種衰老時鐘，并允許細胞分裂看似無限次地發生。阻斷端粒酶活性的突變導致小鼠和人類產生肝硬化。相反，在肝癌中經常發現讓端粒酶高速運轉的突變。

Artandi和論文第一作者、博士后研究員Shengda Lin博士想知道他們是否能夠利用端粒酶表達作為一種標志物來鑒定在正常的細胞周轉期間負責肝臟再生的細胞亞群。他們認為，這些細胞也可能作為肝癌的細胞起源。

制造新的細胞

Lin發現在小鼠中，大約3％～5％的肝細胞表達異常高水平的端粒酶。這些細胞表達較低水平的參與正常細胞代謝的基因，它們均勻地分布于肝小葉。在正常的細胞更新期間或肝臟受損后，這些細胞在適當的位置發生增殖，形成新的肝細胞團塊。

Artandi說，“這些罕見的細胞能夠經激活后發生分裂，并且在整個肝臟形成細胞克隆。隨著成熟的肝細胞死亡，這些細胞克隆替換肝臟質量。但是它們在原地工作，它們不會被招募到肝臟的其他地方。這可能解釋著不論肝臟在何處遭受損傷，它如何快速地修復這種損傷。”

這些干細胞較少地表達參與代謝的基因的事實可能是保護它們并限制能夠導致DNA損傷的代謝副產物產生。

當Lin對表達端粒酶的小鼠肝細胞進行基因改造，使得它們對一種化學信號作出反應而死掉，然后給小鼠提供一種造成肝臟損傷的化學物，他發現相比于這些表達端粒酶的細胞發揮功能的那些小鼠，這些表達端粒酶的細胞已被殺死的那些小鼠產生更加嚴重的肝臟瘢痕。

Artandi說，“你可以想象一下開發能夠保護這些表達端粒酶的細胞的藥物，或者利用細胞療法讓肝臟自我更新的方法。就肝癌而言，我認為這些細胞是非常強有力的候選細胞來源。我們終于開始了解這個器官如何發揮功能。”

參考資料：

Shengda Lin, Elisabete M. Nascimento, Chandresh R. Gajera et al. Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature, Published online: 04 April 2018, doi:10.1038/s41586-018-0004-7