摘要：大多數接種兩劑科興滅活疫苗的中國人群中，沒有或檢測不到針對Omicron的中和抗體。

最近的研究表明，高度突變的Omicron變體可以逃避大多數來自恢復期患者或完全接種疫苗個體的抗體。令人遺憾的是：在大多數接種兩劑科興滅活疫苗的中國人群中，沒有或檢測不到針對Omicron的中和抗體[1][2]。

輝瑞/BioNTech的mRNA疫苗BNT162b2在滴度和針對Omicron的保護方面顯著優于同源加強劑量。然而，這種編碼SARS-CoV-2完整S蛋白的商業mRNA疫苗在中國大陸尚不可用。編碼SARS-CoV-2 S蛋白受體結合域（Receptor Binding domain，RBD）的“中國制造”mRNA候選疫苗AWcorna（原名ARCoV）正在多中心III期試驗的最后階段進行測試。近期，研究團隊公布了ARCoV的臨床數據。

2022年1月20日，香港大學和香港中文大學研究團隊在Nature Medicine發表題為“Neutralizing antibodies against the SARS-CoV-2 Omicron variant BA.1 following homologous and heterologous CoronaVac or BNT162b2 vaccination”的研究成果（圖1）[1]。研究發現針對Omicron，僅有3%的接種了三劑科興疫苗的人，體內中和抗體滴度達到防護閾值。但是，80%的接種了BNT162b2的人，體內中和抗體滴度可達到防護閾值。研究團隊建議使用科興疫苗的國家應考慮使用mRNA疫苗加強劑來應對Omicron的傳播。

圖1 研究成果（圖源：Nature Medicine）

在此項研究中，使用的SARS-CoV-2病毒是2020年1月分離的WT（Wild Type）病毒、2021年11月13日分離的Omicron變體BA.1和2021年6月分離的Delta譜系病毒。研究人員比較了接種疫苗的個體、感染恢復期個體和突破性感染個體血清中對WT、Omicron變體BA.1和Delta的PRNT50（Plaque Reduction Neutralization antibody Titer）和GMT90（Geometric Mean Titer）結果。

研究人員評估了未感染過COVID-19人在接種兩劑輝瑞mRNA疫苗（BNT162b2，n=31）、接種兩劑科興滅活疫苗（CoronaVac，n=30）、接種三劑CoronaVac（n=30）、接種三劑BNT162b2（n=25）、接種兩劑科興滅活疫苗后接種異源加強劑量的BNT162b2（n=30）以及感染過COVID-19人在感染后143-196天從COVID19中恢復（出現Omicron之前）且尚未接種疫苗（n=30）、接種過一劑BNT162b2的COVID-19恢復期患者（n=30）、接種過一劑CoronaVac的COVID-19恢復期患者（n=28）3-5周后的血清PRNT50和GMT90（表1）。此外，對2021年11月和2021年12月在香港發現的六名Omicron感染者在急性感染和康復期間收集的血清進行了分析。

表1 受試者年齡、性別及接種后3-5周對比WT或Omicron變體BA.1的幾何平均PRNT50滴度

在受試者中，相對于WT病毒的GMT，接種兩劑BNT162b2疫苗對Omicron的GMT減少了31倍，兩劑CoronaVac疫苗對Omicron的GMT減少了6.5倍，COVID-19恢復期血清對Omicron的GMT減少了10.6倍。

在31位接種二針BNT162b2人中，有2位的中和抗體對Omicron變體防護達到了閾值。在30位接種二針CoronaVac的人中，0位中和抗體達到Omicron變體的保護閾值。

在接種三針BNT162b2的25位疫苗接種者中，22位恢復了Omicron變體PRNT50抗體的保護閾值，但在接種三針CoronaVac的30位疫苗接種者中，只有1位恢復保護閾值。

在接種后5-5.8個月時，接種BNT162b2的30人中有19人PRNT50滴度>25.6，接種CoronaVac的28人中只有2人能達到此防護水平。

圖2 研究成果（圖源：[1]）

研究結果表明，兩劑BNT162b2或CoronaVac疫苗在接種后3-5周能引發針對Omicron變體的低中和抗體。兩劑BNT162b2或CoronaVac后的同源或異源BNT162b2加強劑量可在3-5周提高針對Omicron變體的中和抗體水平。但是，在大多數接種三劑CoronaVac體內均未能引發對Omicron的中和抗體反應。研究建議：使用CoronaVac疫苗的國家可能需要考慮使用mRNA疫苗加強劑來應對Omicron的傳播。然而，CoronaVac先前已被證明可以引發更廣泛的病毒特異性T細胞反應，這可能會彌補中和抗體保護的一些損失。

2022年5月31日，云南省疾病預防控制中心、軍事醫學科學院、廣州呼吸健康研究所、北京食檢院、華威生物科技有限公司和蘇州安博生物科技有限公司研究團隊在預印本平臺medRxiv發布題為“Safety and superior immunogenicity of heterologous boosting with an RBD-based SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Chinese adults”的研究成果（圖3）[2]。研究表明中國成年人接種新冠病毒mRNA疫苗ARCov進行異源加強產生的中和抗體優于滅活疫苗。ARCov具有較好的安全性和免疫原性，可在中國作為新冠病毒的異源增強疫苗。

圖3 研究成果（圖源：medRxiv）

在此項隨機臨床試驗中，以300名接種過兩劑滅活疫苗（科興疫苗，CoronaVac）的中國成年人為實驗對象。在接種滅活疫苗6個月后，受試者被隨機分配到ARCov（n=200；異源）或CoronaVac（n=100；同源）加強組。試驗開始時受試者的BMI（Body Mass Index）、生命體征、合并癥等差異均無統計學意義（P>0.05）。所有受試者在加強免疫前或加強免疫后0天、14±2天、28±2天連續完成入組疫苗接種和3次血液檢查。隨后，通過基于標準細胞病變效應（Cytopathic Effect，CPE）和ELISA（Enzyme Linked Immunosorbent Assay）在加強前、加強后14天和28天分別評估針對WT SARS-CoV-2和VOC（Variants of Concern）的中和IgG（Immunoglobulin G）抗體滴度。WHO（World Health Organization）標準IgG抗體被用作所有血清學檢測的參考樣本。

研究結果：

1、與滅活疫苗相比，ARCov對WT SARS-CoV-2的中和滴度增加了66.59倍 在兩組參與者中，針對WT SARS-CoV-2的活病毒中和滴度均低于檢測限，但是，ARCov加強劑將WT SARS-CoV-2的中和滴度增加了66.59倍。在加強劑后14天和28天，GMT分別達到293.9和242.4（WHO參考值1:139），而CoronaVac組的GMT分別僅為89.1和64.3。

2、與滅活疫苗相比，ARcov對Omicron的抗體更持久 在ARCov和CoronaVac進行第三次加強免疫后，針對Delta變體的中和抗體滴度也顯著增加，而ARCov組的GMT在14天和28天時分別比CoronaVac組高5.1和6.5倍。此外，18-59歲和60歲以上參與者的增長趨勢相似。盡管在兩組中針對Omicron變體的中和抗體滴度與針對WT病毒的相比均顯著降低，但針對Omicron的GMT在ARCov加強后28天保持為28.1，而CoronaVac加強組中的GMT僅為6.4。ARCov加強組中83.75%的參與者達到了針對Omicron的中和抗體滴度閾值（1:8），而CoronaVac加強組中只有35%的參與者達到了閾值。

3、兩組受試者均未報告嚴重不良事件

在接種疫苗后的30分鐘內和0-14天的窗口內記錄了請求的局部和全身不良事件（Adverse Events，AE），并在加強疫苗接種后0-28天內記錄了主動的AE。對于這兩種疫苗，注射部位疼痛是報告最多的局部AE（發生率，IR：ARCov為17%，CoronaVac為2%；P<0.0001）。發熱是最常見的全身性AE（IR：33.5%），其次是ARCov組的頭痛（IR：26.0%）和肌肉疼痛（IR：7.5%）。在ARCov組的200名參與者中，共有8名受試者報告了3級發燒（IR：4%）。對于CoronaVac組，頭痛是最常見的全身AE（IR：7.0%），其次是發熱（IR：4.0%）。

總的來說，此項研究表明用ARCoV進行的第三劑異源加強是安全的，并且對Delta和Omicron變體均具有潛在的保護作用。盡管ARCov加強劑在預防SARS-CoV-2和其他VOC感染方面的疫苗有效性仍有待確定，但針對WT和VOC的強效中和抗體的誘導，以及可負擔的安全性，支持緊急使用ARCov在中國作為異源加強針疫苗。目前，需要一種更有效的mRNA疫苗和改進的加強劑策略，以滿足阻止中國正在進行的Omicron疫情和全球COVID-19大流行的緊迫和巨大需求。

2022年1月24日，ARCov的I期試驗結果發表于The Lancet，I期試驗結果表明ARCoV在所有五組劑量下安全性耐受性良好，并可誘導強烈的免疫反應（圖4）[3]。但是，I期試驗僅包括20名18-59歲的成年人（15 μg組），而此項研究招募了200名參與者，其中包括10名60歲以上的受試者。樣本量的擴大和疫苗制造技術的改進有助于提高研究中觀察到的安全性。正在進行的有28000名參與者的國際III期試驗將提供有關ARCov安全性方面更有意義的數據

圖4 研究成果（圖源：The Lancet）

在大多數中國人群中幾乎沒有或沒有檢測到針對Omicron的有效抗體，為此，世界衛生組織和中國國家衛生委員會均建議普通中國民眾接種第三劑加強針。在從不同技術平臺生產的COVID-19疫苗中，mRNA疫苗作為同源或異源加強劑是最合理的選擇。

[1]Cheng, S. M. S. et al. Neutralizing antibodies against the SARS-CoV-2 Omicron variant BA.1 following homologous and heterologous CoronaVac or BNT162b2 vaccination. Nat Med 28, 486-489, doi:10.1038/s41591-022-01704-7 (2022).
[2]Liu X Q, Li Y H, Wang Z F, et al. Safety and superior immunogenicity of heterologous boosting with an RBD-based SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Chinese adults. medRxiv 2022.05.30.22275753; doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.30.22275753
[3]Chen GL, Li XF, Dai XH, et al. Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccine in Chinese adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase1 trial. Lancet Microbe. 2022 Mar;3(3):e193-e202. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00280-9. Epub 2022 Jan 24. PMID: 35098177; PMCID: PMC8786321.