這類人群感染HPV后可能成為“樹(shù)人”！Cell揭示CD28缺乏與HPV易感性之間的關(guān)系

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-07-09 14:42:00【大中小】

人乳頭瘤病毒(HPV)可以感染皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致各種類型的病變（如扁平疣和常見(jiàn)疣）。疣常見(jiàn)于HPV-2和HPV-4感染，多為局部存在的良性病變。然而，它們?cè)诟鞣N遺傳性和獲得性T細(xì)胞免疫缺陷患者中可能持續(xù)存在并出現(xiàn)傳播。

部分患者感染HPV后可出現(xiàn)“巨大皮角”。這是一種由不同大小和形狀的角化物質(zhì)形成的突起，通常既巨大又彌散。這種廣泛性嚴(yán)重過(guò)角化性皮膚乳頭狀瘤病被稱為“樹(shù)人綜合征”(TMS) 。截至目前。僅有4例無(wú)相關(guān)性的TMS病例被報(bào)道，而其中3例均為a-乳頭狀瘤病毒（HPV-2）感染。

2021年7月1日，國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了法國(guó)巴黎大學(xué)Jean-Laurent Casanova和Vivien Béziat課題組名為“Humans with inherited T cell CD28 deficiency are susceptible to skin papillomaviruses but are otherwise healthy的合作研究。該研究對(duì)樹(shù)人綜合征患者及其親屬進(jìn)行了觀察和分析，他們聚焦于該家系的CD28缺陷，發(fā)現(xiàn)遺傳性T細(xì)胞CD28缺陷僅輕微損害T細(xì)胞的發(fā)育和功能，但存在此遺傳缺陷的患者易感染HPV。

DOI: 10.1016/j.cell.2021.06.004

人 CD28 是一種表達(dá)于 T 細(xì)胞表面的跨膜蛋白。研究人員分析了一名HPV-2感染引起的“樹(shù)人”患者以及其兩位因HPV-4感染引起嚴(yán)重皮膚疣親屬，他們發(fā)現(xiàn)，這三名患者存在著純合CD28突變，這種CD28缺乏在一般人群中及其罕見(jiàn)。

常染色體隱性 CD28 缺陷的樹(shù)人綜合征患者

有趣的是，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD28對(duì)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖和發(fā)育幾乎沒(méi)有影響。在三名患者外周血中，白細(xì)胞分布亞群及其功能皆正?；蚵缘陀谡＃@表明，CD28對(duì)淋巴細(xì)胞亞群的發(fā)育可能僅具有輕微影響。

CD28 缺乏患者外周血單個(gè)核細(xì)胞聚類分析

研究人員構(gòu)建了CD28缺陷的小鼠，該小鼠在病毒感染時(shí)進(jìn)產(chǎn)生少量IgG抗體，且血清IgG1水平較低，但并無(wú)其它免疫缺陷的臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)表明，這些基因缺陷小鼠對(duì)鼠乳頭瘤病毒(MmuPV1)造成的皮膚感染易感，這也證實(shí)了在嚴(yán)重皮膚疣患者中CD28缺乏與HPV易感性之間的關(guān)聯(lián)。

cd28缺陷小鼠易受MmuPV1皮膚感染

那么，為何三位患者僅有一位呈現(xiàn)“樹(shù)人”表型，另外兩位僅呈現(xiàn)嚴(yán)重皮膚疣呢？研究人員在其他經(jīng)診斷的樹(shù)人綜合征患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了HPV-2感染的證據(jù)，因此，他們推斷，HPV-2感染及CD28缺乏是造成樹(shù)人綜合征的共同原因。

樹(shù)人綜合征患者為HPV-2感染

研究人員進(jìn)一步探討了樹(shù)人綜合征產(chǎn)生的機(jī)制。他們對(duì)患者皮膚病損標(biāo)本進(jìn)行了全基因組測(cè)序 (WGS)，研究結(jié)果顯示，樹(shù)人綜合征在局部表現(xiàn)為緩慢擴(kuò)散、多灶性、良性上皮腫瘤，其基底及副基底表皮中E6和E7癌基因出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，削弱了T細(xì)胞對(duì)HPV-2感染的角質(zhì)形成細(xì)胞的清除作用。

表皮基底層過(guò)度表達(dá)HPV癌基因

總而言之，此研究表明，人類 CD28 依賴性 T 細(xì)胞反應(yīng)對(duì)于保護(hù)性免疫而言在很大程度上是多余的，但此類人群易受多種病原體的侵害，同時(shí)也對(duì)HPV易感。當(dāng)CD28缺乏患者受到HPV-2感染時(shí)，可導(dǎo)致樹(shù)人綜合征。