腫瘤治療“黑馬”登場！Nature子刊：100萬億腸道細(xì)菌打破CAR-T實(shí)體瘤魔咒

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-07-15 14:28:00【大中小】

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的微生物群，據(jù)估計，人體消化道內(nèi)寄生的細(xì)菌數(shù)目高達(dá)100萬億，因此常被稱為人體的“第二大腦”。

近年來，高通量測序技術(shù)不斷成熟，為現(xiàn)代生命科技的研究提供了前所未有的機(jī)遇，在基因測序的助力下，腸道菌群的研究開始進(jìn)入“井噴期”，越來越多的科學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組不僅對機(jī)體消化道具有核心指導(dǎo)作用，還與糖尿病、肥胖、帕金森病，甚至抑郁癥、自閉癥相關(guān)。

然而，科研人員對腸道菌群的探索并未止步于此。近日，維爾茨堡大學(xué)和馬爾堡大學(xué)的研究團(tuán)隊首次成功的證明，微生物代謝物能夠增加某些免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，并對腫瘤治療的效率產(chǎn)生積極影響。

相關(guān)研究以“Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer”為題發(fā)表于《Nature Communications》雜志。

doi.org/10.1038/s41467-021-24331-1

事實(shí)上，腸道菌群能直接影響特定的腫瘤免疫療法早已被證實(shí)，其中免疫檢查點(diǎn)抑制 (ICI)療法和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 (CTL) “CD8+T”介導(dǎo)的過繼性T細(xì)胞療法（TIL-ACT）與腸道菌群關(guān)系尤為密切。但遺憾的是，目前我們對微生物代謝產(chǎn)物對癌癥免疫療法的積極作用卻知之甚少。

眾所周知，腸道菌群與宿主相互作用的主要方式之一是通過代謝產(chǎn)物，當(dāng)腸道遠(yuǎn)端細(xì)菌代謝大量營養(yǎng)素時，就會促進(jìn)代謝產(chǎn)物生成，截至目前，已經(jīng)確定了300多種常見的菌群宿主代謝物，包括膽汁酸、短鏈脂肪酸(SCFA)、吲哚衍生物以及多胺類等。

在這項最新的研究中，科研人員“盯上了”最常被研究的一類小分子代謝物短鏈脂肪酸 (SCFA) 戊酸鹽和丁酸鹽，為了證明它們能夠增加CD8+T的細(xì)胞毒活性，研究人員開展了一系列的相關(guān)試驗(yàn)。

研究人員將B16OVA 黑色素瘤細(xì)胞接種到CD45.2 +小鼠中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)戊酸鹽和丁酸鹽代謝和表觀遺傳重新編程 CD8+T 細(xì)胞后，小鼠體內(nèi)的促炎和細(xì)胞毒性分子量增加，且抗原特異性CTL 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)顯著改善。

戊酸增強(qiáng)抗原特異性 CTL 的抗腫瘤活性

不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)嵌合抗原受體（CAR-T ）細(xì)胞也能在SCFA中受益。通常情況下，正常的T細(xì)胞經(jīng)常會“無視”癌細(xì)胞，但作為免疫療法的明星產(chǎn)品之一的“CAR-T療法”卻有著火眼金睛，目前該療法已在血液癌癥中展現(xiàn)出巨大的實(shí)力。然而，對于實(shí)體瘤CAR-T療法卻鮮有成效。

經(jīng)多年的探索，科研人員終于找到了攻破CAR-T療法缺陷的良方，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)戊酸或其他短鏈脂肪酸處理后的CAR-T 細(xì)胞恰好能解決這一難題。經(jīng)戊酸和丁酸處理后的 CTL 和 CAR-T 細(xì)胞可提升 mTOR 作為中央細(xì)胞代謝傳感器的性能，并抑制I類組蛋白脫乙酰酶活性。

戊酸鹽治療增強(qiáng)了胰腺癌模型中 CAR T 細(xì)胞的抗腫瘤效力

與此同時，這種重編程會導(dǎo)致 CD25、IFN-γ 和 TNF-α 等效應(yīng)分子產(chǎn)量增加，并顯著增強(qiáng)同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特異性 CTL 和靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的 CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。

戊酸增強(qiáng)了CAR T 細(xì)胞的功能狀態(tài)

當(dāng)然，將這項新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換成新療法之前，還有很長的路要走。未來，該研究團(tuán)隊將逐漸擴(kuò)大所研究的腫瘤疾病譜，除了實(shí)體瘤外，還將涉及多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤。此外，研究人員還將更深入地探索短鏈脂肪酸的功能，給癌癥患者帶來福音。