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重溫干細(xì)胞的意外發(fā)現(xiàn)之旅

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2018-05-25 10:45:00【大中小】

James Till說，意想不到的結(jié)果可能發(fā)生在任何研究水平上，“應(yīng)對它們的方式非常重要。”

Till知道他在說什么；將近在60年前，他作為一名知名的加拿大薩斯喀徹溫大學(xué)研究生和一位同事在研究成果中獲得了一些令人意想不到的發(fā)現(xiàn)。如今看來，這些成果簡直是不容忽視的。

雖然他們當(dāng)時并不知道這一點，但是這兩位科學(xué)家已在努力尋找干細(xì)胞和它們擁有的治療失明和脊髓損傷等疾病的巨大潛力。

Till說，這一發(fā)現(xiàn)并不是靈光乍現(xiàn)，“但是我們作出的反應(yīng)都是一樣的。我們都認(rèn)為'這真地是非常有趣的'。”

直到1960年在加拿大安大略癌癥研究所擔(dān)任研究員時，他和他的同事Ernest McCulloch在研究輻射對小鼠的影響時觀察到一種異常的現(xiàn)象。

如果這些小鼠沒有接受骨髓細(xì)胞移植，那么充足的X射線輻射會在30天內(nèi)殺死它們。為了確定將讓這些接受輻射的小鼠活著所需的骨髓細(xì)胞數(shù)量，這些研究人員給它們注射了不同數(shù)量的骨髓細(xì)胞。

在注射骨髓細(xì)胞幾天后的一個星期天早上，McCulloch研究了從這些小鼠中提取的樣品。作為一名血液學(xué)家，McCulloch注意到這些小鼠的脾臟含有小團塊，而且每10000個注射的骨髓細(xì)胞中就有一個小團塊。

Till說，“McCulloch博士的觀察結(jié)果表明這些團塊（我們將它們視作為細(xì)胞集落）的數(shù)量與移植的骨髓細(xì)胞的數(shù)量呈線性關(guān)系，這提示著這些細(xì)胞集落可能是克隆---它們來源于單個細(xì)胞。”

“我們并不確定我們選擇哪條路線，但我們很快就針對我們接下來要做的事情達成一致。我們需要更多的證據(jù)來證實這些細(xì)胞集落是克隆。”

1961年，Till和McCulloch默默無聞地在Radiation Research期刊上發(fā)表了他們最初的觀察結(jié)果，隨后致力于證實他們的猜測。Till說，他們的研究工作也得到了研究生Andy Becker和資深科學(xué)家Lou Siminovitch的支持，Becker的實驗“非常令人信服地證實這些細(xì)胞集落是克隆”。

1963年，這些研究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊上。

與此同時，分子生物學(xué)家兼Till的博士后導(dǎo)師Siminovitch作為一名主要研究人員在研究中“揭示出這些產(chǎn)生細(xì)胞集落的細(xì)胞在它們產(chǎn)生的后代細(xì)胞中具有能夠自我產(chǎn)生新的細(xì)胞集落的細(xì)胞。因此，集落形成細(xì)胞能夠自我更新”。

Siminovitch的研究也在1963年發(fā)表，再加上之前的這些發(fā)現(xiàn)，“使我們相信我們具有造血干細(xì)胞。在此之前，我們僅將它們稱為集落形成單元（colony-forming unit, CFU）---這是因為我們不確定我們研究的對象是什么。”

造血干細(xì)胞分化圖，圖片來自A. Rad/Wikipedia。

Till說，這種自我更新能力“在我們看來似乎是干細(xì)胞的一個至關(guān)重要的基本性質(zhì)”，并且這是今天仍在使用的干細(xì)胞定義。

他說，“我們花了三年的時間才確定我們確實研究了相當(dāng)重要的東西。”

Till和McCulloch的研究為如今開展的所有干細(xì)胞研究奠定了基礎(chǔ)，并為諸如利用骨髓移植治療癌癥等進展鋪平了道路。它也為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域打開了大門---在這個領(lǐng)域，科學(xué)家們尋找再生、修復(fù)或替換受損或患病細(xì)胞的方法，使用治療性干細(xì)胞，甚至制造人造器官。

偶然事件

這一發(fā)現(xiàn)并不是首個改變了Till的生活和職業(yè)生涯的偶然事件。Till在加拿大勞埃德明斯特市附近的一個農(nóng)場里長大，當(dāng)高中快畢業(yè)時，他發(fā)現(xiàn)自己像加拿大埃德蒙頓市的幾個同學(xué)一樣，在是選擇到阿爾伯塔大學(xué)就讀，還是選擇在薩斯喀徹溫省的邊境地區(qū)追求非大學(xué)水平的專業(yè)研究上，感到猶豫不決。他說，薩斯喀徹溫大學(xué)的入學(xué)獎學(xué)金突然到來幫助他下定了決心。

另一個偶然事件，也與薩斯喀徹溫大學(xué)相關(guān)，它為Till在生物物理學(xué)領(lǐng)域的輝煌職業(yè)生涯指明路途。這次是向Till提供暑期獎學(xué)金，與醫(yī)學(xué)物理學(xué)家Harold Johns一起開展研究工作。Johns當(dāng)時正在開展利用鈷60放射療法治療癌癥的開創(chuàng)性研究。

“我沒有申請這個職位，但我接受了，而且這是我第一次獲得研究方面的經(jīng)驗。我喜歡它。”

他接著在美國耶魯大學(xué)獲得生物物理學(xué)博士學(xué)位，此后在加拿大多倫多大學(xué)開展博士后研究。正是在那里他與Johns重聚。1957年，Johns將他招募到安大略癌癥研究所。直到現(xiàn)在，他還擁有多倫多大學(xué)名譽教授的頭銜。

1993年，Till被加拿大國家癌癥研究所授予羅伯特-諾貝爾獎，并于1994年獲得加拿大官員榮譽勛章。2004年，他和McCulloch入選加拿大醫(yī)學(xué)名人堂。翌年，這兩人獲得了阿爾伯特-拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎。

機遇青睞有準(zhǔn)備的人

在他的職業(yè)生涯中，Till經(jīng)歷了一些不尋常的發(fā)現(xiàn)，盡管它們并沒有像骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞集落那么戲劇化。

他說，“我認(rèn)為有不少科學(xué)家不知道如何處理意外的發(fā)現(xiàn)，我認(rèn)為這涉及到兩個問題。第一個問題是他們追蹤意想不到的發(fā)現(xiàn)的意愿或決心。是否值得花時間、精力和資源來追蹤？另一個問題是獲得的研究經(jīng)費的性質(zhì)。有沒有允許研究人員對研究方向進行重大改變的靈活性？

“如果你試圖探究這些意外發(fā)現(xiàn)的依據(jù)，那么你可能會被引導(dǎo)到一個新的研究方向，這個方向與研究基金資助的研究方向截然不同。就我們的情形而言，我們并不是去尋找干細(xì)胞---但是我們獲得的研究基金存在這種靈活性，因此我們能夠做必需的基礎(chǔ)研究。”

Till和McCulloch的故事代表了基礎(chǔ)研究的價值和科學(xué)中的偶然性。Till是增加加拿大基礎(chǔ)科學(xué)經(jīng)費的支持者，這是因為從他的經(jīng)歷中他了解到它是科學(xué)發(fā)現(xiàn)與未來發(fā)展之間存在的一個必要的關(guān)聯(lián)。

Till也是將基礎(chǔ)研究文獻提供給任何需要它們的人的開放獲取運動的強力倡導(dǎo)者。他表示，當(dāng)前的出版過程可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的廣泛應(yīng)用延遲數(shù)月甚至數(shù)年的時間，“這意味著科學(xué)家們無法盡快地建立在彼此的發(fā)現(xiàn)之上繼續(xù)開展研究”。

他還對將新的研究成果放置在付費墻（paywall）---一種在未付費訂閱的情況下阻止訪問的制度---中的做法提出質(zhì)疑。“開放獲取意味著任何人---其他科學(xué)家、聰明的學(xué)生、年輕的企業(yè)家和醫(yī)療人員---都能夠追蹤當(dāng)前的科學(xué)文獻，而不會產(chǎn)生不可接受的成本。”

他指出高能物理學(xué)家是開放獲取的領(lǐng)導(dǎo)者。這個群體已使用預(yù)印本服務(wù)器來快速傳播他們的研究成果達25年之久。“這是非常受歡迎的，而且近期，最終還為一系列學(xué)科設(shè)置預(yù)印服務(wù)器。”

當(dāng)被問及干細(xì)胞研究在未來的發(fā)展方向時，Till說他不喜歡做出預(yù)測，“這是因為科學(xué)的重大突破涉及意想不到的發(fā)現(xiàn)。你不能預(yù)測意想不到的事情，不過我會對年輕的研究人員說，我希望他們足夠幸運地獲得一些真正意想不到的結(jié)果---而且，如果他們確實獲得的話，那么不要立即假定發(fā)生的事情是實驗失敗了。”

參考資料：

The accidental discovery of stem cells

J. E. Till and E. A. McCulloch. A Direct Measurement of the Radiation Sensitivity of Normal Mouse Bone Marrow Cells. Radiation Research, February 1961, Vol. 14, No. 2, pp. 213-222.

A. J. BECKER, E. A. McCULLOCH & J. E. TILL. Cytological Demonstration of the Clonal Nature of Spleen Colonies Derived from Transplanted Mouse Marrow Cells. Nature, 02 February 1963, 197:452–454, doi:10.1038/197452a0