阻止認(rèn)知及聽力衰退，Plo Bio新文給出新思路：血液中的這種蛋白質(zhì)是關(guān)鍵

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-06-29 09:04:00【大中小】

隨著年齡的增長，我們的認(rèn)知能力及聽力水平會下降，然而在一部分人群中，認(rèn)知及聽力的衰退往往更加嚴(yán)重。究竟是什么導(dǎo)致了這種差異？我們能否阻止或減緩隨年齡而來的大腦及聽覺功能退化？

近日，美國德克薩斯大學(xué)麥戈文醫(yī)學(xué)院帶來的一項研究報告從分子機(jī)制上為人們了解影響衰老程度的關(guān)鍵因子提供了新的思路。文章指出，血液紅細(xì)胞中一種被稱為腺苷A2B受體(ADORA2B)的蛋白質(zhì)是抗衰老的關(guān)鍵成分之一，該蛋白質(zhì)的缺乏或過度消耗會加速人體功能組織衰老，造成記憶力快速下降、聽力退化以及大腦炎癥加劇。

相關(guān)報告以“Erythrocyte adenosine A2B receptor prevents cognitive and auditory dysfunction by promoting hypoxic and metabolic reprogramming”為題發(fā)表在《PLOS Biology》上1，為人們阻止隨著年齡而來的認(rèn)知及聽覺功能衰退提供了新的藥物靶點(diǎn)。

腺苷A2B受體(ADORA2B)的蛋白質(zhì)是抗衰老的關(guān)鍵成分之一

腺苷是一種遍布人體細(xì)胞的內(nèi)源性核苷，腺苷信號參與調(diào)節(jié)大腦功能及衰老過程，通過激活A(yù)1、A2A、A2B和A34種特定的細(xì)胞表面腺苷受體來協(xié)調(diào)生理和病理性缺氧反應(yīng)。其中，ADORA2B被證明與缺氧環(huán)境下機(jī)體內(nèi)氧氣的輸送相關(guān)，而缺氧已被證明是大腦代謝異常、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降及聽力衰退發(fā)生發(fā)展的早期驅(qū)動因素。

遺憾的是，當(dāng)前關(guān)于認(rèn)知衰退的腺苷受體研究多集中在大腦的神經(jīng)元或免疫細(xì)胞上，對于人體最大的氧氣輸送系統(tǒng)——紅細(xì)胞在認(rèn)知能力下降及聽力衰退方面的研究幾乎空白。因此，這項研究嘗試探索紅細(xì)胞ADORA2B與衰老之間的關(guān)聯(lián)。

研究人員培育了紅細(xì)胞中不含ADORA2B的小鼠，并將這類小鼠與正常小鼠一同飼養(yǎng)，以比較二者在大腦及聽力衰退方面的差異。盡管ADORA2B的缺失并未影響小鼠體內(nèi)的紅細(xì)胞生成，但是在小鼠6個月大時的空間學(xué)習(xí)和記憶測試、聽覺ABR測試中，缺乏ADORA2B的小鼠學(xué)習(xí)能力更差，并且耳蝸功能衰退更早更迅速。

紅細(xì)胞中缺乏ADORA2B的小鼠在 6 個月時的認(rèn)知和耳蝸功能損害情況

不僅如此，遺傳學(xué)證據(jù)進(jìn)一步顯示，紅細(xì)胞 ADORA2B 能夠通過改善先天免疫細(xì)胞的激活及隨之而來的炎癥反應(yīng)，從而維持大腦和耳蝸的缺氧適應(yīng)性反應(yīng)，這對于預(yù)防認(rèn)知和耳蝸功能衰退至關(guān)重要。

紅細(xì)胞是人體的“氧氣輸送員”，而2016年Circulation發(fā)布的一篇文章2表明，ADORA2B 介導(dǎo)的缺氧適應(yīng)對于缺氧環(huán)境下人體組織和器官的保護(hù)極為重要。這是否意味著，ADORA2B的缺失進(jìn)一步加劇了人體的衰老呢？

為了探究這個問題，研究人員將生長到2個月大的缺乏ADORA2B的小鼠與正常小鼠一同暴露于缺氧環(huán)境（8% O 2）7天，并測試了兩種小鼠在缺氧暴露前后的變化。檢測結(jié)果顯示，在缺氧環(huán)境下，相比正常小鼠，紅細(xì)胞 ADORA2B缺乏的小鼠表現(xiàn)出顯著的行為和生理指征惡化，說明紅細(xì)胞 ADORA2B 在抵消缺氧引起的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶衰退方面發(fā)揮著重要作用。

進(jìn)一步試驗(yàn)中，研究人員分析了紅細(xì)胞 ADORA2B 介導(dǎo)的保護(hù)缺氧引起的認(rèn)知和聽力功能下降的分子和代謝基礎(chǔ)。通常，氧氣的匱乏會觸發(fā)小鼠紅細(xì)胞的代謝重組，從而增加氧氣的輸送，這一過程涉及二磷酸甘油酸變位酶（BPGM）表達(dá)的增加。然而在缺乏ADORA2B的小鼠中，BPGM mRNA水平以及BPGM 活性相較于正常小鼠顯著降低，無法誘導(dǎo)紅細(xì)胞的代謝重組，表明ADORA2B-BPGM 軸能夠通過調(diào)控紅細(xì)胞中的氧氣輸送從而影響與年齡相關(guān)的器官功能衰退。

該報告的通訊作者、德克薩斯大學(xué)教授Yang Xia說：“紅細(xì)胞在人體內(nèi)起著無法替代的功能作用，但是關(guān)于它與衰老間的聯(lián)系人們?nèi)匀恢跎佟Ｎ覀兊男∈笤囼?yàn)表明，紅細(xì)胞ADORA2B能夠通過促進(jìn)氧傳遞，從而幫助小鼠對抗與年齡相關(guān)的認(rèn)知、記憶和聽力的衰退，這為后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。”

據(jù)悉，該研究團(tuán)隊接下來的研究將探究 ADORA2B 蛋白水平是否會隨著年齡的增長而自然降低，以及藥理激活A(yù)DORA2B是否可以有助于減緩正常小鼠的認(rèn)知和聽覺衰退進(jìn)程。