轉座子LINE1對早期胚胎發育是至關重要的

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-06-25 13:04:00【大中小】

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校、中國清華大學和英國愛丁堡大學的研究人員發現一種人們長期認為是垃圾或有害寄生物的“跳躍基因”實際上是胚胎發育初始階段的一種關鍵的調節因子。相關研究結果于2018年6月21日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity”。論文通信作者為加州大學舊金山分校產科/婦科與生殖科學副教授Miguel Ramalho-Santos博士。論文第一作者為加州大學舊金山分校的Michelle Percharde博士。

圖片來自Ramalho-Santos lab / UCSF。

僅大約1％的人類基因組編碼蛋白，而且科學家們長期以來一直爭論剩下的99％有什么好處。許多非蛋白編碼區已知含有協調基因活性的重要調控元件，但是其他的非蛋白編碼區被認為是進化垃圾，這對基因組清理來說太麻煩了。

比如，我們的DNA中有一半是由“轉座因子”或者說“轉座子”組成的。作為病毒樣遺傳物質，轉座子具有復制自我和將自我重新插入到基因組中的不同位置的特殊能力，這導致科學家們稱之為遺傳上的寄生物。在進化過程中，一些轉座子已將數百或數千個自我分散在基因組中。雖然這些轉座子中的大多數被認為是惰性的和無活性的，但其他的轉座子卻通過改變或破壞細胞的正常遺傳程序而造成破壞，并且已與某些癌癥等疾病相關聯。

如今，這些研究人員發現作為一種最為常見的轉座子，LINE1占人類基因組的24％，不是吃白食的，也不是寄生物，相反實際上是胚胎發育經過兩細胞階段所必需的。

“在玩火”

Ramalho-Santos和其他人已觀察到胚胎干細胞和早期的胚胎表達高水平的LINE1，這對被認為危險的致病性寄生物的基因來說似乎是自相矛盾的。他回憶道，“考慮到轉座子的標準觀點，這些早期的胚胎真地是在玩火。這沒有任何意義，而且我想知道是否還有其他事情正在發生。”

為了確定小鼠胚胎中的高水平LINE1 RNA表達對這種動物的發育是否是比較重要的，Percharde通過實驗剔除了小鼠胚胎干細胞中的LINE1 RNA。令她吃驚的是，她發現這些細胞中的這種基因表達模式發生了變化，返回到受精卵第一次分裂后的兩細胞胚胎中觀察到的模式。Ramalho-Santos團隊嘗試著移除受精卵中的LINE1，結果發現胚胎完全喪失了經過兩細胞階段的能力。

Percharde說，“在我們移除LINE1 RNA后，當我們看到細胞改變身份時，那是我們真正的頓悟時刻，這就告訴我們一些事情。”

進一步的實驗表明盡管LINE1基因在早期胚胎和干細胞中表達，但是它的作用并不是將它自身插入到基因組的其他地方。相反，它的RNA被捕獲在細胞核內，在那里它與基因調節蛋白Nucleolin和Kap1形成復合物。這種復合物對關閉一種協調胚胎的兩細胞狀態的主要遺傳程序（由基因Dux控制著）和啟動胚胎進行進一步分裂和發育所必需的基因是必要的。

復制可能增加穩健性

這項研究花了五年時間才結出果實，并需要Percharde發明幾種用于研究轉座子的新技術，不過這些研究人員希望這一發現將說服其他的科學家們最終關注跳躍基因發揮的功能性作用。

Ramalho-Santos說，“這些跳躍基因已與我們相伴了數十億年，并且數億年來已占據我們基因組中的大多數。我認為公平地詢問占基因組1.5％的蛋白編碼基因是否是搭便車者，而不是相反。”

Ramalho-Santos猜測諸如LINE1之類的轉座子可能會使得微妙的早期發育階段變得更加穩健，這是因為它們是如此無處不在。鑒于LINE1在基因組中重復了數千次，通過突變破壞它的功能幾乎是不可能的：如果一個拷貝是不好的話，那么上千個其他的拷貝就會取代它。

Ramalho-Santos說，“我們如今認為這些早期的胚胎正在玩火，但是以一種很有預謀的方式進行的。這可能是一種非常強健的發育調控機制。”

Percharde補充道，“科學家們在編碼蛋白的基因方面開展了很多研究工作，它們占基因組中的不到2％的比例，而轉座子占了將近50％的比例。我個人很高興能繼續探究這些跳躍因子在發育和疾病中的新功能。”

參考資料：

Michelle Percharde, Chih-Jen Lin, Yafei Yin et al. A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity. Cell, Published online: June 21, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.043