《Nature》肥胖與癌癥之間的聯系

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-06-14 10:22:00【大中小】

摘要：研究發現，被稱為巨噬細胞的免疫系統細胞在肥胖和癌癥之間的復雜聯系中起著意想不到的作用。

范德比爾特大學醫學中心領導的一個研究小組發現，被稱為巨噬細胞的免疫系統細胞在肥胖和癌癥之間的復雜聯系中起著意想不到的作用。

肥胖增加了腫瘤中巨噬細胞的頻率，并誘導它們表達免疫檢查點蛋白PD-1，這是癌癥免疫治療的靶點。該研究結果發表在6月12日的《Nature》雜志上，為肥胖如何增加癌癥風險和增強免疫治療反應提供了一個機制解釋。他們還可能提出改進免疫治療的策略，并確定對這種治療反應最好的患者。

圖1 肥胖誘導巨噬細胞上的PD-1抑制抗腫瘤免疫

“肥胖是僅次于吸煙的第二大可改變的癌癥風險因素，肥胖的人患癌癥的風險更大。”但它們也能對免疫療法做出更好的反應，”范德比爾特免疫生物學教授、范德比爾特免疫生物學中心主任Jeffrey Rathmell博士說。“為什么一方面會有更糟糕的結果，另一方面卻會有更好的結果?這是個有趣的問題。”

博士后研究員Jackie Bader博士領導了這項研究，研究肥胖對癌癥的影響，并探索了“肥胖悖論”——肥胖可以促進癌癥的進展，但也可以改善免疫治療的反應。

在小鼠模型中，研究人員發現肥胖小鼠和瘦小鼠從腫瘤中分離出的巨噬細胞存在顯著差異。雖然PD-1蛋白是一種通常被認為作用于T細胞的免疫治療靶點，但他們發現肥胖小鼠腫瘤中的巨噬細胞表達更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬細胞以抑制其功能。

在腎癌患者的腫瘤樣本中，研究人員還發現了表達PD-1的巨噬細胞，在體重減輕10%前后的患者子宮內膜腫瘤活檢中，他們發現腫瘤相關巨噬細胞上PD-1的表達在體重減輕后下降。

Bader說:“我們非常幸運，有合作者為我們提供了來自同一患者減肥前后的樣本，這加強了我們小鼠模型的發現。”

在小鼠模型中，用免疫治療藥物阻斷PD-1會增加腫瘤相關巨噬細胞的活性，包括它們刺激T細胞的能力。

癌癥免疫治療的研究主要集中在T細胞上，因為它們是可以殺死癌細胞的免疫細胞，Bader和Rathmell說。但巨噬細胞在影響T細胞的行為方面起著重要作用。

“我一直都是‘團隊巨噬細胞’，”Bader說。“巨噬細胞被認為是一輛垃圾車:它們清理垃圾。但它們有很大的活動范圍來增強免疫反應，而且它們比其他免疫細胞更具可塑性和可操作性，這使得它們非常有趣。”

圖2 高脂肪飲食喂養誘導肥胖表型

Bader和Rathmell說，肥胖患者腫瘤中有更多巨噬細胞表達PD-1，這為肥胖悖論提供了機制上的解釋。PD-1表達的增加抑制了巨噬細胞的免疫監視，隨后抑制了殺傷性T細胞，使腫瘤生長(增加了肥胖的癌癥風險)。

免疫療法阻斷PD-1可以增加表達PD-1的巨噬細胞的數量(增強對免疫療法的反應)。

目前，免疫檢查點抑制劑僅對20-30%的患者有效。

Rathmell說:“我們顯然想要找到使免疫療法更好地發揮作用的方法，而在肥胖的情況下，它們自然效果更好。”了解這些過程是如何在生物學上起作用的，可能會為我們提供如何改善免疫治療的線索。”

研究結果還表明，檢測表達PD-1的腫瘤巨噬細胞水平可能有助于識別對免疫治療有更好反應的患者。

Rathmell說:“可能腫瘤中表達PD-1的巨噬細胞比例越大，對免疫治療的反應就越好。”

參考資料

[1] Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity


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此文關鍵字：巨噬細胞 PD-1

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